Den godkendte dosis af ivermectin alene ikke er nyttige i behandling af COVID-19

En ny rapport, der blev offentliggjort på preprint server medRxiv i April 2020 viser, at brugen af det, der allerede er godkendt stoffet ivermectin i kliniske forsøg til behandling af svær akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ikke er mulig. Dette er i modstrid med tidligere rapporter om dets evne til at undertrykke virussen in vitro.,en tidligere forskningsartikel, der blev offentliggjort i tidsskriftet Antiviral Research, hævdede, at ivermectin in vitro havde en hæmmende virkning på det nye coronavirus, hvilket reducerede belastningen af viralt RNA med 5,000 gange efter 48 timer. Den ivermectindosis, der blev anvendt i denne undersøgelse, var 5 µM.

plasmakoncentration af ivermectin

in vitro-undersøgelsen anvendte ivermectin i en koncentration, der hæmmer 50% af prolifererende vira (IC50). Denne koncentration på 2 µM er 35 gange højere end den maksimale plasmakoncentration opnået i blod ved oral administration af ivermectin i den godkendte dosis på cirka 200 200g/kg. Og dette refererer til den samlede plasmakoncentration.,

Ivermectin er bundet i udstrakt grad af plasma protein, svarende til 93%, hvilket betyder, at den maksimale koncentration af ubundet ivermectin i plasma er flere størrelsesordener mindre.

Når oral ivermectin administreres i mennesker, der når lungerne i ubunden form, og den endelige koncentration afhænger også af tilstedeværelsen af specifikke transport-protein, der kan holde stoffet i lungevæv, samt hvor hurtigt det binder sig til og krydser den fedtholdige cellemembran af cellen.,

urealistisk dosering

den faktiske koncentration i den menneskelige lunge kan ikke måles. I kvægforsøg blev det vist, at en enkelt dosis producerede lungeniveauer næsten tre gange højere end det samlede plasmaniveau. På trods af dette er lunge ivermectin koncentrationer “usandsynligt at nå IC50 efter oral administration af den godkendte dosis hos mennesker,” siger forskerne.

Ivermectin har en bredere terapeutisk margen, hvilket tillader en vis stigning i dosis, hvis det er berettiget, uden unødigt at skubbe risikoen for toksicitet op., Dette har ført til evaluering af højere doser end normalt af ivermectin i et fase 3-forsøg for at vurdere sikkerheden. En anden fase i-undersøgelse så på doser, 10 gange den godkendte dosis.

resultaterne viste, at lægemidlet blev tolereret med ti gange doseringsregimet såvel som ved 60 mg tre gange om ugen.

Hvordan blev undersøgelsen udført?

den nuværende undersøgelse var rettet mod at analysere den humane dosis, der var nødvendig for at opnå den eksperimentelle IC50 i lungerne. Dette er afgørende for planlægningen af et klinisk forsøg.

forskerne brugte en populationsmodel til at studere lægemidlets farmakokinetik., Dette omfattede patientens transitabsorption, eliminering af medikamenter og vægt. Modellen var baseret på sunde deltagere, der tog 12 mg ivermectin oralt efter mad.

hundrede simuleringer af total og bundet ivermectin blev udført for at spore den samlede plasmakoncentration-tidsprofil. Forskellige doser blev anvendt, såsom den godkendte dosis på 200 µg / kg, 120 mg i en enkelt ugentlig dosis og 60 mg tre gange om ugen (med 72 timers intervaller hos raske forsøgspersoner).,

disse yderligere simuleringer blev udført på grund af observationen af, at ivermectinniveauerne efter en subkutan dosis forblev stabile i kvæglunger i otte dage. De faldt derefter langsomt over 30 dage.

koncentrationstidsgrafen for ubundet plasma ivermectin blev også forudsagt ud fra dataene. Maksimale totale plasmakoncentrationer blev udledt.

hvad viste resultaterne?

forskerne fandt, at plasmakoncentrationerne, hvad enten det drejer sig om total, bundet eller ubundet ivermectin, ikke nåede IC50, selv med en tifoldig stigning i doseringen eller efter gentagen dosering., Lungekoncentrationen hos kvæg er 2, 7 gange højere end i plasma, men alligevel falder lungekoncentrationerne under IC50 på 2 µM.

for at nå dette niveau skulle ivermectin akkumulere i lungerne mere end 25 gange den beregnede hastighed ved den godkendte ugentlige dosis. For den ugentlige 120 mg dosis, ville det være nødvendigt at bygge op over 2,5 gange. Med 72 timers dosering på 60 mg skulle den stige til 5 gange det observerede niveau.

det estimerede akkumuleringsforhold i lungevævet er 2.,20, hvilket resulterer i, at lungekoncentrationer kun når en tiendedel af IC50 ved den godkendte dosis, der gives tre gange om ugen. Selv ved daglig dosering i godkendte doser stiger den til kun en fjerdedel af IC50

Hvad er konsekvenserne af undersøgelsen?

den nuværende tilgang til at finde en levedygtig terapi for SARS-cov-2 er at genbruge eksisterende lægemidler. Over hele verden kom ivermectin i udbredt brug af off-label som svar på nyheden om in vitro-succes mod virussen.,

i en dosis På 150 mg/kg, observation af 52 patienter, der mekanisk ventilation, der syntes at vise kliniske fordele med stoffet, i modsætning til over 1,900 patienter på konventionel behandling. Selvom disse resultater skal analyseres for at udelukke forvirrende faktorer og forstyrrelser, synes de på overfladen at antyde, at meget lave lungekoncentrationer af ivermectin er i stand til at hæmme virussen.

med andre ord, selv når ivermectinkoncentrationen ikke er nogen steder i nærheden af IC50, ser det ud til at have antiviral aktivitet., Dette kunne tyde på, at lungefordelingen eller akkumuleringen af dette lægemiddel er langt større hos mennesker end hos kvæg.

i modsætning hertil var koncentrationerne af ivermectin rapporteret inhibering af coronavirus in vitro markant højere end dem, der blev opnået i human lunge eller plasma med de godkendte doser af ivermectin. Som et resultat, siger forskerne, “sandsynligheden for et vellykket klinisk forsøg ved hjælp af den godkendte dosis ivermectin er lav.”

dette bør være en advarsel om at gennemføre in vitro-undersøgelser af repurposed medicin i koncentrationer, der er sikre og tolerable hos mennesker.,

fremtidige anbefalinger

forskerne rådgiver en dosis-respons-undersøgelse ved hjælp af en kontrolgruppe samt test af muligheden for inhaleret ivermectin og kombinationsbehandling.

dosis-respons-studier bør begynde med tilføjelse af forstærkende stoffer for at reducere tærsklen for viral hæmning i størrelsesordenen 0,1 µM snarere end 5 µM af det oprindelige eksperiment. Nøje overvågning er nødvendig, da disse doseringsniveauer og protokoller ikke er blevet undersøgt bredt.,

inhaleret ivermectin ville muliggøre højere dosering og øgede lokale lungekoncentrationer uden yderligere systemisk eksponering. Imidlertid kræves prækliniske undersøgelser af dets sikkerhed og tolerabilitet.

undersøgelsen opsummerer: “Ivermectin er usandsynligt at nå IC50 i lungerne efter oral administration af den godkendte dosis eller doser 10x højere end den godkendte doser som en enkelt dosis. Den godkendte dosis ivermectin alene har en lav sandsynlighed for succes i behandlingen af COVID-19.,”

Bemærk

medRxiv offentliggør foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed, og der er derfor ikke betragtes som afgørende, guide klinisk praksis/sundhed-relaterede adfærd, eller behandles som en etableret oplysninger.

korrektion

det er blevet opmærksom på, at den originale titel på denne artikel, “ivermectin alene ikke nyttig til behandling af COVID-19” var utilsigtet vildledende., Titlen er blevet korrigeret for bedre at afspejle forskningspapirets Titel, “den godkendte dosis Ivermectin alene er ikke den ideelle dosis til behandling af COVID-19”.

citater