Den godkända dosen av ivermektin ensam inte är användbart vid behandling av COVID-19

En ny studie som publiceras på preprint server medRxiv i April 2020 visar att användningen av redan godkända läkemedel ivermektin i kliniska prövningar för att behandla svår akut respiratorisk sjukdom coronaviruset 2 (SARS-CoV-2) är inte möjligt. Detta strider mot tidigare rapporter om dess förmåga att undertrycka viruset in vitro.,

en tidigare forskningsartikel publicerad i tidskriften Antiviral Research hävdade att Ivermektin in vitro hade en hämmande verkan på det nya coronaviruset, vilket minskar belastningen av viralt RNA med 5,000 gånger vid 48 timmar. Den ivermektindos som användes i denna studie var 5 µM.

plasmakoncentration av ivermektin

i in vitro-studien användes ivermektin vid en koncentration som hämmar 50% av prolifererande virus (IC50). Denna koncentration på 2 µM är 35 gånger högre än den maximala plasmakoncentrationen som uppnås i blod vid oral administrering av ivermektin vid den godkända dosen på cirka 200 µg / kg. Och detta hänvisar till den totala plasmakoncentrationen.,

Ivermektin binds i stor utsträckning av plasmaprotein till 93%, vilket innebär att den maximala koncentrationen av obundet ivermektin i plasma är flera storleksordningar mindre.

När Oralt ivermektin administreras hos människor, når det lungorna i obundet form, och den slutliga koncentrationen beror också på närvaron av specifika transportproteiner som kan hålla läkemedlet i lungvävnaden, liksom hur snabbt det binder till och korsar cellens fettcellmembran.,

orealistisk dosering

den faktiska koncentrationen i den mänskliga lungan kan inte mätas. I djurförsök visades en enstaka dos producera lungnivåer nästan tre gånger högre än den totala plasmanivån. Trots detta är lung ivermektinkoncentrationerna ”osannolikt att nå IC50 efter oral administrering av den godkända dosen hos människor”, säger forskarna.

Ivermektin har en bredare terapeutisk marginal, vilket möjliggör en viss ökning av dosen om det är motiverat, utan att otillbörligt öka risken för toxicitet., Detta har lett till en utvärdering av högre doser än vanligt ivermektin i en fas 3-studie för att bedöma säkerheten. I en annan fas I-studie undersöktes doser, 10 gånger den godkända dosen.

resultaten visade att läkemedlet tolererades med den tiofaldiga doseringsregimen såväl som vid 60 mg tre gånger i veckan.

hur gjordes studien?

den aktuella studien syftade till att analysera den humana dosen som var nödvändig för att uppnå den experimentella IC50 i lungorna. Detta är avgörande för att planera en klinisk prövning.

forskarna använde en populationsmodell för att studera läkemedlets farmakokinetik., Detta inkluderade transitabsorption, läkemedelseliminering och patientens vikt. Modellen baserades på friska deltagare som tog 12 mg ivermectin oralt efter mat.

hundra simuleringar av totalt och bundet ivermektin utfördes för att spåra den totala plasmakoncentration-tidsprofilen. Olika doser användes, såsom den godkända dosen på 200 µg / kg, 120 mg i en enstaka veckodos och 60 mg tre gånger i veckan (med 72 timmars intervall, hos friska försökspersoner).,

dessa ytterligare simuleringar utfördes på grund av observationen att ivermektinnivåerna efter en subkutan dos förblev stabila i nötkreatur i åtta dagar. De minskade sedan långsamt över 30 dagar.

koncentrationsdiagrammet för obundet plasma ivermektin förutspåddes också från data. Maximal total plasmakoncentration härleddes.

vad visade resultaten?

forskarna fann att plasmakoncentrationerna, oavsett om de var totala, bundna eller obundna ivermektin, inte nådde IC50 även med en tiofaldig dosökning eller efter upprepad dosering., Lungkoncentrationen hos nötkreatur är 2,7 gånger högre än i plasma, men ändå faller lungkoncentrationerna under IC50 av 2 µM.

för att nå denna nivå skulle ivermektin behöva ackumuleras i lungorna mer än 25 gånger den beräknade hastigheten vid den godkända veckodosen. För den veckovisa dosen 120 mg skulle den behöva byggas upp över 2, 5 gånger. Med 72 – timmars dosering av 60 mg, skulle det behöva stiga till 5 gånger den observerade nivån.

det uppskattade ackumuleringsförhållandet i lungvävnaden är 2.,20, vilket resulterar i lungkoncentrationer når endast en tiondel av IC50 vid den godkända dosen ges tre gånger i veckan. Även med daglig dosering vid godkända doser stiger den till endast en fjärdedel av IC50

vilka är konsekvenserna av studien?

det nuvarande tillvägagångssättet för att hitta en livskraftig terapi för SARS-CoV-2 är att återanvända befintliga läkemedel. Över hela världen kom ivermectin i utbredd användning av off-label som svar på nyheterna om in vitro-framgången mot viruset.,

vid en dos av 150 µg / kg föreföll observation av 52 patienter vid mekanisk ventilation visa klinisk fördel med läkemedlet i motsats till över 1 900 patienter vid konventionell behandling. Även om dessa resultat måste analyseras för att utesluta förvirrande faktorer och fördomar, verkar de på ytan föreslå att mycket låga lungkoncentrationer av ivermektin kan hämma viruset.

med andra ord, även om ivermektinkoncentrationen inte är någonstans nära IC50, verkar den ha antiviral aktivitet., Detta kan tyda på att lungfördelningen eller ackumuleringen av detta läkemedel är mycket större hos människor än hos nötkreatur.

däremot var koncentrationerna av ivermektin som rapporterade inhibering av coronavirus in vitro markant högre än de som uppnåddes i human lunga eller plasma med godkända doser av ivermektin. Som ett resultat säger forskarna, ” sannolikheten för en framgångsrik klinisk prövning med den godkända dosen av ivermektin är låg.”

detta bör vara en varning för att genomföra in vitro-studier av repurposed läkemedel vid koncentrationer som är säkra och tolerabla hos människor.,

framtida rekommendationer

forskarna rekommenderar en dosresponsstudie med hjälp av en kontrollgrupp, samt testar möjligheten att inandas ivermektin och kombinationsbehandling.

dosresponsstudien bör börja med tillsats av potentierande föreningar för att minska tröskeln för viral inhibering till en nivå av 0,1 µM snarare än 5 µM i det ursprungliga experimentet. Noggrann övervakning krävs eftersom dessa dosnivåer och protokoll inte har studerats i stor utsträckning.,

inhalerat ivermektin skulle möjliggöra högre dosering och ökade lokala lungkoncentrationer utan ytterligare systemisk exponering. Prekliniska studier av dess säkerhet och tolerans krävs emellertid.

studien sammanfattar: ”Ivermektin är osannolikt att nå IC50 i lungorna efter oral administrering av den godkända dosen eller doserna 10x högre än de godkända doserna som en enstaka dos. Den godkända dosen av Ivermectin ensam har en låg sannolikhet för framgång vid behandling av COVID-19.,”

Viktigt Meddelande

medRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är inbördes granskade och därför inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.

korrigering

det har kommit till vår uppmärksamhet att den ursprungliga titeln på den här artikeln, ”Ivermectin ensam inte användbar vid behandling av COVID-19” var oavsiktligt vilseledande., Titeln har korrigerats för att bättre återspegla forskningsdokumentet ”s Titel”, den godkända dosen av Ivermectin ensam är inte den perfekta dosen för behandling av COVID-19″.

citat