A jóváhagyott adag ivermectin egyedül nem hasznos kezelésében COVID-19

új cikket publikált a preprint szerver medRxiv április 2020 azt mutatja, hogy a már jóváhagyott gyógyszer ivermectin a klinikai vizsgálatok során kezelésére súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 (SARS koronavírus-2) nem lehetséges. Ez ellentmond a vírus in vitro elnyomására való képességéről szóló korábbi jelentéseknek.,

egy korábbi kutatási cikk, amelyet az Antiviral Research folyóiratban tettek közzé, azt állította, hogy az ivermektin in vitro gátló hatással volt az új koronavírusra, csökkentve a vírus RNS terhelését 5,000-szer 48 óra alatt. Az ebben a vizsgálatban alkalmazott ivermektin dózis 5 µM volt.

az ivermektin plazmakoncentrációja

az in vitro vizsgálatban az ivermektint olyan koncentrációban alkalmazták, amely gátolja a proliferáló vírusok 50% – át (IC50). Ez a 2 µM-es koncentráció 35-ször magasabb, mint az ivermektin orális adagolása során a vérben elért maximális plazmakoncentráció, körülbelül 200 µg/kg jóváhagyott dózisban. Ez a teljes plazmakoncentrációra utal.,

az ivermektin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, 93% – ig, ami azt jelenti, hogy a nem kötött ivermektin maximális koncentrációja a plazmában több nagyságrenddel kisebb.

Ha a szóbeli ivermectin beadni az emberek, eléri a tüdő, kötetlen formában, a végleges koncentráció attól is függ, hogy a jelenléte bizonyos fehérjék, hogy tudja tartani a kábítószer, a tüdőszövet, valamint, hogy milyen gyorsan kötődik lépi át a zsíros sejtmembrán a sejt.,

irreális adagolás

a tényleges koncentráció az emberi tüdőben nem mérhető. Szarvasmarha-kísérletekben egyetlen dózisról kimutatták, hogy a tüdőszint majdnem háromszor magasabb, mint a teljes plazmaszint. Ennek ellenére a tüdő ivermektin koncentrációja” valószínűleg nem éri el az IC50-et a jóváhagyott dózis orális beadása után emberekben ” – mondják a kutatók.

az ivermektin szélesebb terápiás mozgástérrel rendelkezik, ami indokolt esetben lehetővé teszi az adag növelését anélkül, hogy indokolatlanul növelné a toxicitás kockázatát., Ez a szokásosnál magasabb ivermektin dózisok értékeléséhez vezetett egy 3. fázisú vizsgálatban a biztonságosság felmérése érdekében. Egy másik I. fázisú vizsgálatban a jóváhagyott adag 10-szeresét vizsgálták.

Az eredmények azt mutatták,hogy a gyógyszert tolerálták a tízszeres adagolási rend mellett, valamint hetente háromszor 60 mg-ot.

hogyan történt a vizsgálat?

a jelenlegi vizsgálat célja a tüdőben a kísérleti IC50 eléréséhez szükséges humán dózis elemzése volt. Ez elengedhetetlen a klinikai vizsgálat megtervezéséhez.

a kutatók populációs modellt alkalmaztak a gyógyszer farmakokinetikájának tanulmányozására., Ez magában foglalta a tranzit felszívódását, a gyógyszer eliminációját és a beteg súlyát. A modell egészséges résztvevőkön alapult, akik 12 mg ivermektint szájon át vettek étkezés után.

összesen és kötött ivermektin száz szimulációját végezték el a teljes plazmakoncentráció-idő profil nyomon követésére. Különböző dózisokat alkalmaztak, például a jóváhagyott 200 µg/kg-os adagot, 120 mg-ot egyetlen heti adagban, 60 mg-ot hetente háromszor (72 órás időközönként, egészséges egyénekben).,

ezeket a további szimulációkat azért végezték el, mert megfigyelték, hogy szubkután adag után az ivermektinszint nyolc napig stabil maradt a szarvasmarha tüdejében. Ezután lassan csökkentek 30 napok.

az adatokból a nem kötött plazma ivermektin koncentráció-idő grafikonját is megjósolták. A maximális teljes plazmakoncentráció származik.

mit mutattak az eredmények?

a kutatók azt találták, hogy a plazmakoncentráció, akár teljes, kötött, akár nem kötött ivermektin nem érte el az IC50-et, még a dózis tízszeres emelkedése vagy ismételt adagolás után sem., A szarvasmarhák tüdőkoncentrációja 2,7-szer magasabb, mint a plazmában, de ennek ellenére a tüdőkoncentráció elmarad a 2 µM IC50-től.

E szint eléréséhez az ivermektinnek a jóváhagyott heti adagban számított arány több mint 25-szörösére kellene felhalmozódnia a tüdőben. A heti 120 mg-os adag esetében több mint 2, 5-ször kell felépülnie. A 72 órás 60 mg-os adagolással a megfigyelt szint 5-szörösére kell emelkednie.

a tüdőszövet becsült akkumulációs aránya 2.,20, ami azt eredményezi, hogy a tüdőkoncentráció csak az IC50 egytizedét éri el a jóváhagyott adagban, hetente háromszor. Még a jóváhagyott dózisok napi adagolása esetén is az IC50

csak egynegyedére emelkedik milyen következményekkel jár a vizsgálat?

a SARS-CoV-2 életképes terápiájának megtalálásának jelenlegi megközelítése a meglévő gyógyszerek újratelepítése. Az egész világon az ivermektin széles körben elterjedt az off-label használatában, válaszul a vírus elleni in vitro siker hírére.,

150 µg/kg dózisban 52 gépi lélegeztetésű beteg megfigyelése klinikai előnyt mutatott a gyógyszerrel szemben, szemben a hagyományos kezelésben részesülő több mint 1900 beteggel. Bár ezeket az eredményeket elemezni kell, hogy kizárják a zavaró tényezőket és torzításokat, a felszínen úgy tűnik, hogy azt sugallják, hogy az ivermektin nagyon alacsony tüdőkoncentrációja képes gátolni a vírust.

más szóval, még akkor is, ha az ivermektin koncentráció nincs az IC50 közelében, vírusellenes aktivitással rendelkezik., Ez arra utalhat, hogy a gyógyszer tüdőeloszlása vagy felhalmozódása sokkal nagyobb az emberekben, mint a szarvasmarhákban.

ezzel szemben a koronavírust in vitro gátló ivermektin koncentrációja szignifikánsan magasabb volt, mint a humán tüdőben vagy plazmában az ivermektin jóváhagyott dózisaival elért koncentráció. Ennek eredményeként mondják a kutatók: “az ivermektin jóváhagyott dózisát alkalmazó sikeres klinikai vizsgálat valószínűsége alacsony.”

figyelmeztetésnek kell lennie arra, hogy a repurposed gyógyszerekről in vitro vizsgálatokat végezzenek olyan koncentrációkban, amelyek biztonságosak és tolerálhatóak emberben.,

jövőbeli ajánlások

a kutatók egy dózis-válasz vizsgálatot javasolnak egy kontrollcsoport segítségével, valamint megvizsgálják az inhalációs ivermektin és kombinációs terápia lehetőségét.

a dózis-válasz vizsgálatot potenciáló vegyületek hozzáadásával kell kezdeni, hogy az eredeti kísérlet 5 µM helyett a vírusgátlás küszöbértékét 0,1 µM-re csökkentsék. Szoros monitorozásra van szükség, mivel ezeket az adagolási szinteket és protokollokat nem vizsgálták széles körben.,

az inhalált ivermektin nagyobb adagolást és nagyobb Helyi tüdőkoncentrációt tenne lehetővé további szisztémás expozíció nélkül. Biztonságosságára és tolerálhatóságára azonban preklinikai vizsgálatok szükségesek.

a vizsgálat összefoglalja: “nem valószínű, hogy az ivermektin a jóváhagyott adag orális beadása után eléri az IC50-et a tüdőben, vagy 10-szer magasabb, mint a jóváhagyott dózis egyszeri adagként. Az ivermektin jóváhagyott adagja önmagában kis valószínűséggel sikeres a COVID-19 kezelésében.,”

Fontos

medRxiv közzéteszi előzetes tudományos jelentések, amelyek nem lektorált, ezért az nem tekinthető egyértelmű, útmutató, klinikai gyakorlatban/egészséggel kapcsolatos viselkedés, vagy kezelt meghatározott információkat.

Correction

felhívtuk a figyelmünket, hogy a cikk eredeti címe, az “Ivermectin önmagában nem hasznos a COVID-19 kezelésében” véletlenül félrevezető volt., A címet úgy korrigálták, hogy jobban tükrözze a kutatási cikket: “az ivermektin jóváhagyott adagja önmagában nem ideális dózis a COVID-19 kezelésére”.

hivatkozások