Verkürzung der Lebensdauer roter Blutkörperchen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Frühstadium

Zusammenfassung

Hintergrund: Obwohl berichtet wurde, dass eine verkürzte Lebensdauer roter Blutkörperchen (RBC) einen Beitrag zur Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Endstadium (CKD) leistet, liegen begrenzte Daten zur RBC-Lebensdauer im Frühstadium der CKD vor. Serum-Erythropoetin (EPO) gilt als primärer ursächlicher Faktor der Nierenanämie., Ziel dieser Studie war es, die RBC-Lebensdauer, die EPO-Spiegel im Serum und andere Indikatoren für Nierenanämie in Gruppen im CKD-Stadium von Patienten zu vergleichen und die Auswirkungen ätiologischer Faktoren auf Nierenanämie zu analysieren. Methoden: Eine Kohorte von 74 Nichtraucher-Patienten mit CKD eingeschrieben waren, darunter 15 in der Stufe 1, 18 in der Stufe 2, 15 in Stufe 3, 15 in der Stufe 4, und 11 in Stufe 5. Die RBC-Lebensdauer wurde durch CO-Atemtests bestimmt. Mögliche Korrelationen der Hämoglobinkonzentration (Hb) mit der RBC-Lebensdauer, der Retikulozytenzahl (Ret) und den EPO -, Ferritin -, Folsäure-und Vitamin-B12-Spiegeln wurden analysiert., Ergebnisse: die CKD-progression assoziiert war abnimmt (Hb) und RBC Lebensdauer. RBC lebensdauer durations in CKD stufen 1-5 waren 122 ± 50, 112 ± 26, 90 ± 32, 88 ± 28, und 60 ± 24 Tage, beziehungsweise. RBC Lebensdauer bedeutet für die Stufe 3, 4 und 5 Gruppen waren signifikant kürzer als die für die Stufe 1 und 2 Gruppen. Serum-EPO unterschied sich nicht signifikant zwischen den CKD-Stadiumgruppen. (Hb) korrelierte direkt mit der RBC-Lebensdauer (r = 0,372, p = 0,002) und Ret (r = 0,308, p = 0,011), korrelierte jedoch nicht mit den EPO -, Ferritin -, Folsäure-oder Vitamin-B12-Spiegeln im Serum., Schlussfolgerungen: Eine in dieser Studie nachgewiesene verringerte RBC-Lebensdauer im Frühstadium der CKD legt nahe, dass eine erhöhte RBC-Zerstörung eine wichtigere ätiologische Rolle bei der Nierenanämie spielen kann als andere Indikatoren bei Patienten mit CKD.

© 2019 Der/die Autor(en) Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einleitung

Anämie ist eine häufige Komplikation einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), die sich mit dem Fortschreiten der CKD tendenziell verschlimmert ., Die Entwicklung einer Nierenanämie wurde mehreren Prozessen zugeschrieben, darunter Erythropoetin (EPO) – Mangel, Unterdrückung der Knochenmarkfunktion durch urämische Toxine, Eisenmangel und andere Ernährungsdefizite, Blutungen, Infektionen, zugrunde liegende hämatologische Erkrankungen, Hyperparathyreoidismus, Ernährungsdefizite und eine ungewöhnlich kurze Lebensdauer der roten Blutkörperchen (RBC). Eine unzureichende EPO-Produktion zur Aufrechterhaltung der Erythropoese wurde als primärer ätiologischer Faktor der Nierenanämie angesehen. Die rekombinante humane EPO (rhuEPO) – Therapie ist seit 1989 sehr wirksam bei der Verbesserung der Nierenanämie., Die EPO-Resistenz kann jedoch verhindern, dass die Hämoglobinwerte (Hb) der Patienten auch nach 4-6-monatiger Einnahme eines hochdosierten rhuEPO-Regimes Zielwerte erreichen. Darüber hinaus erhöht hochdosiertes rhuEPO das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität und kann sogar das Fortschreiten von Krebs fördern .

Es wurde gezeigt, dass die RBC-Lebensdauer bei Patienten mit Nierenversagen ungewöhnlich kurz ist . RBC Lebensdauer bezieht sich auf die Dauer der Zeit, die RBCs im Kreislauf überleben, nachdem sie aus dem Knochenmark freigesetzt werden., Die üblicherweise referenzierte normale RBC-Lebensdauer eines erwachsenen Menschen von etwa 120 Tagen wurde von der transfundierten allogenen RBC-Überlebenszeit abgeleitet. Die Überwachung der RBC-Lebensdauer wurde jedoch dadurch erschwert, dass etablierte RBC-Lebensdauer-Messmethoden mit radioaktiver Isotopenmarkierung umständlich und zeitaufwendig sind. Darüber hinaus hatten frühere Studien zur RBC-Lebensdauer mit solchen Techniken kleine Stichprobengrößen und RBC-Lebensdauerdaten von Patienten im Frühstadium der CKD sind begrenzt. Daher kann die Verkürzung der RBC-Lebensdauer in Verbindung mit Nierenanämie unterschätzt werden.,

Basierend auf der Entdeckung, dass endogenes CO hauptsächlich aus Hämoxidation stammt, die mit Hb-Abbau nach RBC-Ruptur verbunden ist, Strocchi et al. und Furne et al. entwickelte eine einfache, schnelle und genaue Methodik, die als CO-Atemtest bekannt ist, für die Bestimmung der RBC-Lebensdauer. Ein neu entwickeltes automatisiertes Instrument, das auf dem CO-Atemtest von Levitt basiert, ermöglicht die einfache Durchführung von RBC-Messungen im klinischen Umfeld ., Ziel der vorliegenden Studie war es daher, mit diesem neuen automatisierten CO-Atemtest die RBC-Lebensdauer über CKD-Stadien hinweg zu untersuchen und den Nutzen dieser Bewertung im Vergleich zu anderen Indikatoren für Nierenanämie, wie z. B. EPO-Spiegel, zu bewerten.

Materialien und Methoden

Studienteilnehmer

Eine Kohorte von 74 Nichtraucherpatienten, bei denen CKD diagnostiziert wurde, wurde aus der Abteilung für Nephrologie des Shenzhen Nanshan Hospital rekrutiert, Guangdong Medical School, Shenzhen, China. Die Kohorte bestand aus 50 Männern (Durchschnittsalter ± SD 48 ± 15 Jahre) und 24 Frauen (Durchschnittsalter ± SD 45 ± 16 Jahre)., Sie wurden basierend auf den KDIGO-Richtlinien in die folgenden 5 CKD-stufigen Gruppen eingeteilt: Stufe 1, n = 15; Stufe 2, n = 18; Stufe 3, n = 15; Stufe 4, n = 15; und Stufe 5, n = 11. Der CKD zugrunde liegende Zustand war IGA-Nephropathie bei 19 Personen, Diabetes mellitus bei 17, chronische Glomerulonephritis bei 9 und andere Faktoren bei 29 Personen. Die Ausschlusskriterien umfassten den Erhalt von rhuEPO -, Folsäure -, Chalybeat-und/oder Vitamin-B12-Behandlungen; deutliches Anzeichen einer akuten Infektion; und Komorbiditätsdiagnose mit einer hämorrhagischen Störung, einer chronischen Lungenerkrankung oder Krebs., Alle Patienten gaben ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie. Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board des Nanshan Krankenhaus.

Indikatoren für Anämie

Am selben Tag, an dem die Alveolarluftentnahme durchgeführt wurde, wurden periphere Venenblutproben zum Nachweis von Anämieindikatoren wie RBC-Lebensdauer, (Hb), Retikulozytenzahl (Ret), EPO-Spiegel, Ferritinspiegel, Folsäurespiegel und Vitamin B12-Spiegel entnommen.,

RBC-Lebensdauer

Gemäß dem CO-Atemtest von Levitt wurde die mittlere RBC-Lebensdauer als Gesamtkapazität von CO aus Hb-Abbau dividiert durch die pro Tag freigesetzte CO-Menge gemessen. Alveoläre Luft-Proben wurden am morgen ohne Fasten Anforderung. Kurz nach einer tiefen Inspiration hielt jedes Subjekt 10 s lang den Atem an und atmete dann durch ein Mundstück in das Sammelsystem aus.,

Das Sammelsystem entsorgte die ersten 300 ml Volumen, von denen angenommen wurde, dass sie Totraumgas enthalten, und leitete dann die nachfolgende Alveolarluft automatisch in einen Foliensammelbeutel. Bei Bedarf wurde der Vorgang wiederholt, bis die entnommene Luftprobe das 1.000-ml-Fassungsvermögen des Entnahmebeutels erreicht hatte. Der gefüllte Beutel wurde sofort abgenommen und versiegelt. Atmosphärische Proben wurden kurz nach der Atemprobe entnommen. Alveolarluft und atmosphärische Proben wurden bei Raumtemperatur gelagert und innerhalb von 5 Tagen analysiert., Das Instrument zur Bestimmung der RBC-Lebensdauer war der ELS-Tester (Seekya Biotec Co., Ltd., Shenzhen, China), das endogenes CO durch nichtdispersiven Infrarotvergleich des CO-Gehalts innerhalb einer Alveolarluftprobe mit dem in der begleitenden atmosphärischen Luftprobe unter Verwendung der Levitt-Formel misst . Die Bedienung dieses Instruments umfasste ein einfaches 3-Stufen-Protokoll: (1) Hinzufügen von Alveolar-und Umweltproben; (2) Eingabe von (Hb) Informationen; und (3) Drücken einer Startmesstaste. Die Messungen und Berechnungen für jede Bewertung wurden innerhalb von 15 min abgeschlossen.,

Nierenfunktion

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde gemäß der IDMS-korrigierten vereinfachten MDRD–Formel berechnet, wobei MDRD-eGFR = 175 × Serumkreatinin (mg/dL)-1.154 × Alter (Jahre)-0.203. Serumkreatinin wurde aus den Laborarchiven erhalten, die innerhalb von 2 Tagen nach der RBCs-Lebensdauermessung gemessen wurden.

Statistische Analyse

Normalverteilte Daten, einschließlich RBC-Lebensdauer, (Hb), EPO-Ebene und eGFR-Daten, wurden als Mittel mit SDs angegeben., Abnormal verteilte Daten, einschließlich Ret -, Ferritin -, Folsäure-und Vitamin-B12-Spiegel, wurden als Mediane mit Interquartilbereichen angegeben. Pearson-und Spearman-Analysen wurden verwendet, um Korrelationen zwischen normalerweise bzw. nicht normal verteilten Datensätzen zu analysieren. Partielle Korrelationsanalyse wurde verwendet, um unabhängige Korrelationen zwischen Variablen zu erkennen. Gepaarte t-Tests und nichtparametrische Tests wurden durchgeführt, um Daten über CKD-Bühnengruppen für normal bzw. nicht normal verteilte Daten zu vergleichen. Die statistischen Analysen wurden in SPSS 22 durchgeführt.,0 (SPSS für Windows, version 22, SPSS, Chicago, IL, USA). p < 0.05 wurde als signifikant betrachtet.

Ergebnisse

Variable Unterschiede in CKD Stage-Groups

Keine Effekte von Alter oder Geschlecht wurden nicht beobachtet. Die mittleren RBC-Lebensdauern und Daten für 6 andere Indikatoren für Anämie wurden für jede CKD-Stufengruppe in Tabelle 1 gemeldet. (Hb) verringert mit zunehmendem CKD-Stadium (Tabelle 1). In der Zwischenzeit wurde eine allmähliche Verringerung der RBC-Lebensdauer im fortschreitenden CKD-Stadium beobachtet, wie in Tabelle 1 und Abbildung 1 gezeigt., Die mittlere RBC-Lebensdauer, die für die CKD-Stufe-1-Gruppe erhalten wurde, lag im normalen Bereich, während die für die CKD-Stufe-2-Gruppe erhaltene Lebensdauer geringfügig unter dem normalen Bereich lag, obwohl sich die beiden nicht signifikant voneinander unterschieden. Die für die CKD-Stufe 3, 4 und 5 erhaltenen mittleren RBC-Lebensdauern waren signifikant kürzer als die für die CKD-Stufe 1 und 2 erhaltenen Werte (p < 0.05). Insbesondere war die mittlere RBC-Lebensdauer, die für die CKD-Stufe 5-Gruppe erhalten wurde, die halbe Größe der mittleren RBC-Lebensdauer, die für die CKD-Stufe 1-Gruppe erhalten wurde.

Ret unterschieden sich zwischen den CKD-Gruppen im Stadium 1-4 nicht signifikant, waren jedoch in der CKD-Gruppe im Stadium 5 signifikant kürzer als in der CKD-Gruppe im Stadium 1 (p < 0.05). Die mittleren Ferritin -, Folsäure-und Vitamin-B12-Spiegel im Blut unterschieden sich zwischen keiner der CKD-Stadiumgruppen signifikant. Ebenso unterschied sich das EPA zwischen keiner der Gruppen signifikant (Abb. 2).

Variable Korrelationen mit (Hb)

In dieser Studie fanden wir heraus, dass die Verkürzung der RBC-Lebensdauer, die die Geschwindigkeit der RBC-Ruptur widerspiegelt und zuvor nur in fortgeschrittenen CKD-Stadien mit CKD in Verbindung gebracht wurde, bereits bei CKD-Patienten im Frühstadium offensichtlich war., Ret, das die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks widerspiegelt, war bis zum CKD-Stadium 5 nicht signifikant verringert. Wir haben keine Beziehungen des CKD-Stadiums zu EPO -, Ferritin -, Folsäure-oder Vitamin-B12-Spiegeln gefunden. Insbesondere unsere Verwendung eines hocheffizienten, automatisierten RBC-Lebensdauermessgeräts bot den Vorteil, dass eine größere Stichprobengröße von Teilnehmern im Vergleich zu früheren Studien zur RBC-Lebensdauer analysiert werden konnte.

Grundsätzlich tritt Anämie auf, wenn ein Ungleichgewicht zwischen Erythropoese und RBC-Abbau besteht., In der vorliegenden Kohorte von 74 CKD-Patienten zeigte sich eine Verkürzung der RBC-Lebensdauer als primäres Korrelat der Nierenanämie, wobei andere involvierte Faktoren, insbesondere EPO-Spiegel, weniger wichtig oder unwichtig zu sein schienen. Diese Daten zeigen, dass der Beitrag der RBC-Ruptur zur Ätiologie der Nierenanämie weiter untersucht werden sollte.

Die Korrelation zwischen RBC-Lebensdauer und eGFR legt nahe, dass während der CKD im Frühstadium unbekannte pathogene Faktoren am Werk sind, die mit dem Rückgang der eGFR verbunden sind. In den 1960er Jahren, Loge et al., und Desforges und Dawson beobachteten, dass, wenn Blut von urämischen Patienten in Empfänger mit normalen Blutharnstoffspiegeln transfundiert wurde, die Empfänger eine normale RBC-Lebensdauer beibehielten, während, wenn Blut von normalen Spendern in urämische Patienten transfundiert wurde, eine Verringerung der RBC-Lebensdauer beobachtet wurde . Daher schien es, dass das Serum der urämischen Patienten einige Faktoren oder Faktoren enthielt, die eine Eryptose oder einen RBC-Bruch beschleunigten., Obwohl mikromolekulare Toxine im Blut von urämischen Patienten in der traditionellen Hämodialyse ausgelaugt werden können, wird die RBC-Lebensdauer von urämischen Patienten durch Hämodialyse nicht verbessert . Im Gegenteil, der Dosierungsbedarf an EPO-stimulierenden Mitteln wurde reduziert und die Anämie durch Online-Hämodialysefiltration, die mittelgroße molekulare und makromolekulare Toxine klärt, wirksamer korrigiert als durch traditionelle Hämodialyse . Solche Ergebnisse deuten darauf hin, dass die pathogenen Faktoren, die zu einer Verkürzung der RBC – Lebensdauer führen, mittelgroße bis makrogroße Moleküle sein würden.,

Zu den potenziellen Kandidaten von Interesse gehören Acrolein, Indoxylsulfat und mehrere Eryptose-stimulierende Moleküle . Weitere Studien sollten durchgeführt werden, um diese Möglichkeiten zu untersuchen.

Peripheres Blut Ret ist ein Indikator für die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks, der mit der Rate der Erythropoese korreliert. Normalerweise haben Patienten mit Hypoxie oder Anämie eine vergrößerte erythroide Hämatopoese des Knochenmarks, was zu einer erhöhten Ret führt, um Anämie zu lindern und periphere (Hb) zu stabilisieren., In der aktuellen Studie sahen wir keine signifikante kompensatorische Erhöhung der Ret bei CKD-Patienten, selbst bei Patienten, deren Krankheit sich in einem fortgeschrittenen Stadium befand. In der Tat war die Ret in der CKD-Stufe-5-Gruppe im Vergleich zur CKD-Stufe-1-Gruppe signifikant verringert.

Daher scheint die Kompensationsfähigkeit des Knochenmarks bei anämischen CKD-Patienten geschwächt zu sein, möglicherweise aufgrund der Hemmung der Erythroidzellproliferation im Knochenmark. Es wurde vermutet, dass zirkulierende Polyamintoxine und/oder Zytokine bei urämischen Patienten die RBC-Proliferation hemmen ., Von den Zytokinen ist der Fibroblastenwachstumsfaktor 23 am attraktivsten. Vor kurzem, Shima et al. bestätigt, dass sucroferrisches Oxyhydroxid den Serumphosphorspiegel und den Fibroblastenwachstumsfaktor 23 senkt und die Nierenanämie bei Hämodialysepatienten verbessert. Daher kann die Unterdrückung der Knochenmarkfunktion zu einer Nierenanämie führen und der Unwirksamkeit der EPO-stimulierenden Wirkstofftherapie zugrunde liegen.

Obwohl postuliert wurde, dass eine unzureichende EPO-Produktion ein primärer Faktor bei Nierenanämie ist, fanden wir bei unseren Patienten mit CKD keine signifikanten Unterschiede im EPO über CKD-Stadien hinweg oder einen Mangel an EPO an sich., Frühere Studien haben eine Erhöhung des EPO im Frühstadium der CKD beschrieben, gefolgt von einer Abnahme . Obwohl in dieser Studie diesbezüglich keine signifikanten Ergebnisse vorlagen, stimmte die Form der EPO-Konzentrationskurve relativ zum fortschreitenden CKD-Stadium, wie in Abbildung 2 gezeigt, mit einem solchen Muster überein. Angesichts der Tatsache, dass die EPO-Synthese und-Sekretion als Reaktion auf Hypoxie und Anämie reguliert wird, ist anzunehmen, dass die EPO-Erhöhung in den Seren von CKD-Patienten einen Versuch widerspiegelt, die erhöhten Anforderungen an die neue RBC-Generation zu erfüllen, die durch erhöhte RBC-Zerstörung und verminderte (Hb)., Dieser Kompensationsmechanismus ist jedoch begrenzt und letztendlich bei Patienten mit Nierenversagen unzureichend. Unabhängig davon deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass EPO-Mangel bei CKD im Frühstadium kein wesentlicher Faktor für eine Nierenanämie ist.

Nierenanämie wurde mit Anomalien des Eisen-sequesterierenden Proteinkomplexes Ferritin und Anomalien der B-Vitamine Folsäure und Vitamin B12 in Verbindung gebracht . Die fehlende Assoziation dieser Faktoren mit dem CKD-Stadium in den vorliegenden Ergebnissen legt nahe, dass Mängel dieser Faktoren bei CKD keine Nierenanämie verursachen.,

Schlussfolgerung

Zusammenfassend zeigte die aktuelle Studie, dass sich die RBC-Lebensdauer mit dem Fortschreiten der CKD tendenziell verschlechterte, wobei sich bereits in den frühen Stadien der CKD eine signifikante Verschlechterung zeigte. Obwohl es möglicherweise einen Trend zu einer vorübergehenden kompensatorischen Zunahme des EPA gibt, haben wir keine Beweise gefunden, die den EPA-Mangel mit dem Fortschreiten der CKD in Verbindung bringen. Die vorliegenden Ergebnisse legen nahe, dass eine erhöhte RBC-Zerstörung wichtiger sein kann als andere Indikatoren in der Ätiologie der Nierenanämie.

Danksagungen

Wir danken Seekya Biotechnology Ltd.,, (Shenzhen, China) für die ausleihe uns eine ELS Tester CO atemtest gerät und danke mitarbeiter in der Abteilung für Nephrologie, Nanshan Krankenhaus (Shenzhen, China) für die unterstützung mit alveolar air probe sammlung. Wir danken Ann Power Smith, PhD, Schreiben Wissenschaft Rechten (www.writescienceright.com) für die Bereitstellung von professionellen wissenschaftlichen Sprache die Bearbeitung des endgültigen Manuskripts.

Ethikerklärung

Das Protokoll für das Forschungsprojekt wurde von der Ethikkommission des Nanshan-Krankenhauses genehmigt und bestätigt, dass es den Bestimmungen der Deklaration von Helsinki entspricht (überarbeitet in Tokio 2004).,

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Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Autorenbeitrag

Alle Autoren haben wesentlich zu diesem Werk beigetragen und stimmen mit dem Inhalt des Manuskripts überein.

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