La dosis aprobada de la ivermectina solos no son útiles en el tratamiento de COVID-19

Un nuevo estudio publicado en la preprint servidor medRxiv en abril de 2020 muestran que el uso del fármaco ya aprobado ivermectina en ensayos clínicos para tratar el síndrome respiratorio agudo y grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) no es factible. Esto contradice los informes anteriores de su capacidad para suprimir el virus in vitro.,

un artículo de investigación anterior publicado en la revista Antiviral Research afirmó que la imectina in vitro tenía una acción inhibitoria sobre el nuevo coronavirus, reduciendo la carga de ARN viral en 5,000 veces a las 48 horas. La ivermectina dosis utilizada en este estudio fue de 5 µM.

concentración plasmática de imectina

el estudio in vitro utilizó imectina a una concentración que inhibe el 50% de los virus proliferantes (IC50). Esta concentración de 2 µM es 35 veces superior a la concentración plasmática máxima alcanzada en sangre con la administración oral de imectina a la dosis aprobada de aproximadamente 200 µg/kg. Y esto se refiere a la concentración plasmática total.,

la Ivermectina es obligado ampliamente por las proteínas plasmáticas, con la melodía de 93%, lo que significa que la concentración máxima de independiente ivermectina en el plasma es de varios órdenes de magnitud menos.

cuando se administra oralmectina oral en humanos, llega a los pulmones en forma no unida, y la concentración final también depende de la presencia de proteínas de transporte específicas que pueden mantener el fármaco en el tejido pulmonar, así como la rapidez con la que se une y cruza la membrana celular grasa de la célula.,

dosis poco realista

no se puede medir la concentración real en el pulmón humano. En experimentos en bovinos, se demostró que una dosis única producía niveles pulmonares casi tres veces superiores al nivel plasmático total. A pesar de esto, es poco probable que las concentraciones de lungmectina pulmonar alcancen la CI50 después de la administración oral de la dosis aprobada en humanos», dicen los investigadores.

Lavermectina tiene un margen terapéutico más amplio, lo que permite cierto aumento de la dosis si se justifica, sin aumentar indebidamente el riesgo de toxicidad., Esto ha llevado a la evaluación de dosis más altas de lo habitual deectinmectina en un ensayo de fase 3 para evaluar la seguridad. En otro ensayo de fase I se examinaron dosis 10 veces superiores a la dosis aprobada.

los resultados mostraron que el medicamento se toleraba con el régimen de dosificación de diez veces, así como con 60 mg tres veces por semana.

¿Cómo se realizó el estudio?

el presente estudio tuvo como objetivo analizar la dosis humana necesaria para lograr la CI50 experimental en los pulmones. Esto es crucial para planificar un ensayo clínico.

los investigadores utilizaron un modelo poblacional para estudiar la farmacocinética del fármaco., Esto incluyó la absorción del tránsito, la eliminación del fármaco y el peso del paciente. El modelo se basó en participantes sanos que tomaron 12 mg deectinmectina por vía oral después de los alimentos.

se realizaron cien simulaciones de imectina total y unida para rastrear el perfil de concentración plasmática total-tiempo. Se utilizaron diferentes dosis, como la dosis aprobada de 200 µg / kg, 120 mg en una dosis única semanal y 60 mg tres veces por semana (a intervalos de 72 horas, en sujetos sanos).,

estas simulaciones adicionales se llevaron a cabo debido a la observación de que después de una dosis subcutánea, los niveles deectinmectina permanecieron estables en los pulmones del ganado durante ocho días. Luego disminuyeron lentamente durante 30 días.

el gráfico de concentración-tiempo para lavermectina plasmática no unida también se predijo a partir de los datos. Se obtuvieron las concentraciones plasmáticas totales máximas.

¿qué mostraron los resultados?

los investigadores encontraron que las concentraciones plasmáticas, ya sea de totalmectina total, unida o no unida, no alcanzaron la CI50 incluso con un aumento de diez veces en la dosis o después de la administración repetida., La concentración pulmonar en el ganado bovino es 2,7 veces mayor que en el plasma, pero aún así, las concentraciones pulmonares están por debajo de la CI50 de 2 µM.

para alcanzar este nivel, lavermectina tendría que acumularse en los pulmones más de 25 veces La tasa calculada en la dosis semanal aprobada. Para la dosis semanal de 120 mg, tendría que acumularse más de 2,5 veces. Con la dosificación de 72 horas de 60 mg, tendría que aumentar a 5 veces el nivel observado.

el cociente de acumulación estimado en el tejido pulmonar es 2.,20, lo que resulta en concentraciones pulmonares que alcanzan solo una décima parte de la CI50 a la dosis aprobada administrada tres veces por semana. Incluso con la dosificación diaria en dosis aprobadas, se eleva a solo una cuarta parte de la CI50

¿cuáles son las implicaciones del estudio?

el enfoque actual para encontrar una terapia viable para el SARS-CoV-2 es reutilizar los medicamentos existentes. En todo el mundo, laectinmectina llegó a un uso generalizado fuera de etiqueta en respuesta a la noticia del éxito in vitro contra el virus.,

a una dosis de 150 µg/kg, la observación de 52 pacientes con ventilación mecánica pareció mostrar beneficio clínico con el fármaco en contraste con más de 1.900 pacientes con tratamiento convencional. Aunque estos resultados deben ser analizados para descartar factores de confusión y sesgos, en la superficie, parece sugerir que muy baja pulmón concentraciones de ivermectina son capaces de inhibir el virus.

En otras palabras, incluso cuando la concentración DEECTINMECTINA no está cerca de la IC50, parece tener actividad antiviral., Esto podría sugerir que la distribución pulmonar o la acumulación de este fármaco es mucho mayor en los seres humanos que en el ganado.

en contraste, las concentraciones de coronmectina notificadas inhibiendo el coronavirus in vitro fueron notablemente más altas que las alcanzadas en pulmón humano o plasma con las dosis aprobadas de coronmectina. Como resultado, dicen los investigadores, «la probabilidad de éxito de un ensayo clínico utilizando la dosis aprobada de la ivermectina es baja.»

esto debería ser una advertencia para realizar estudios in vitro de fármacos reutilizados a concentraciones que sean seguras y tolerables en humanos.,

recomendaciones futuras

los investigadores aconsejan un estudio de dosis-respuesta utilizando un grupo de control, así como probar la posibilidad de inhmectina inhalada y terapia combinada.

el estudio dosis-respuesta debe comenzar con la adición de compuestos potenciadores para reducir el umbral de inhibición viral a 0,1 µM en lugar de los 5 µM del experimento original. Se requiere una estrecha vigilancia, ya que estos niveles de dosis y protocolos no han sido ampliamente estudiados.,

La Inhmectina inhalada permitiría dosis más altas y mayores concentraciones pulmonares locales sin exposición sistémica adicional. Sin embargo, se requieren estudios preclínicos de su seguridad y tolerabilidad.

el estudio resume: «es poco probable que la ICMECTINA alcance la CI50 en los pulmones después de la administración oral de la dosis aprobada o dosis 10 veces más altas que las dosis aprobadas como dosis única. La dosis aprobada de la ivermectina solo tiene una baja probabilidad de éxito en el tratamiento de COVID-19.,»

Aviso importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no se consideran concluyentes, guían la práctica clínica/el comportamiento relacionado con la salud o se tratan como información establecida.

corrección

nos ha llamado la atención que el título original de este artículo, «Imectin alone not useful in treating COVID-19″ era inadvertidamente engañoso., El título se ha corregido para reflejar mejor el título del artículo de investigación,»la dosis aprobada de Imectina sola no es la dosis Ideal para el tratamiento de la COVID-19».