Absztrakt
Háttér: Bár csökkentette a vörösvértestek (VVT) élettartam számoltak be, hogy egy hozzájárult vérszegénység, a betegek végső stádiumú krónikus vesebetegség (CKD), korlátozott számú adat tekintetében VÖRÖSVÉRTEST élettartam a korai stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő. A szérum eritropoetin (EPO) a vese anémia elsődleges okozati tényezője., Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy összehasonlítsa az RBC élettartamát, a szérum EPO-szintjét és más vese anémia mutatókat a CKD-stádiumú betegcsoportok között, valamint elemezze az etiológiai tényezők hatását a vese vérszegénységre. Módszerek: 74 nemdohányzó, CKD-ben szenvedő beteg kohorszát vontak be, köztük 15-öt az 1. szakaszban, 18-at a 2.szakaszban, 15-öt a 3. szakaszban, 15-öt a 4. szakaszban, 11-et pedig az 5. szakaszban. Az RBC élettartamát CO breath tesztek határozták meg. Elemezték a hemoglobin (Hb) koncentráció potenciális korrelációját az RBC élettartamával, a retikulocitaszám (Ret), valamint az EPO, a ferritin, a folsav és a B12-vitamin szintjével., Eredmények: a CKD progressziója a (Hb) és az RBC élettartamának csökkenésével járt. Az RBC élettartama a CKD szakaszokban 1-5 volt 122 ± 50, 112 ± 26, 90 ± 32, 88 ± 28, és 60 ± 24 nap. Az RBC élettartama a 3., 4. és 5. szakasz esetében lényegesen rövidebb volt, mint az 1. és 2. szakasz esetében. A szérum EPO nem különbözött szignifikánsan a CKD színpadi csoportok között. (Hb) közvetlenül korrelált az RBC élettartamával (r = 0,372, p = 0,002) és a Ret-rel (r = 0,308, p = 0,011), de nem korrelált a szérum EPO -, ferritin -, folsav-vagy B12-vitaminszinttel., Következtetések: a korai stádiumú CKD-ben az RBC élettartamának csökkenése, amelyet ebben a tanulmányban bemutattunk, azt sugallja, hogy a megnövekedett RBC-pusztulás fontosabb etiológiai szerepet játszhat a vese vérszegénységben, mint a CKD-ben szenvedő betegek más mutatói.
© 2019 Az S. Karger AG, Basel
Bevezetés
a vérszegénység a krónikus vesebetegség (CKD) gyakori szövődménye, amely a CKD progressziójával romlik ., A fejlesztés renális anémia bízták több folyamatok, beleértve az eritropoetin (EPO) hiány, rádiózavar-csontvelő funkció által urémiás toxinok, vashiány, valamint egyéb, táplálkozási hiány, vérzés, fertőzés, mögöttes hematológiai betegség, hyperparathyreosis, táplálkozási hiány, s egy szokatlanul rövid vörösvértestek (VVT) élettartam . Az erythropoiesis fenntartásának nem megfelelő EPO-termelését a renalis anaemia elsődleges etiológiai tényezőjének tekintették. A rekombináns humán EPO (rhuEPO) terápia 1989 óta nagyon hatékonyan javítja a vese vérszegénységét., Az EPO-rezisztencia azonban megakadályozhatja, hogy a betegek hemoglobinszintje (Hb) elérje a célértékeket, még akkor is, ha 4-6 hónapig nagy dózisú rhuEPO-kezelést kapott. Ezenkívül a nagy dózisú rhuEPO növeli a szív-és érrendszeri betegségek és a halálozás kockázatát, sőt elősegítheti a rák progresszióját is .
az RBC élettartama rendellenesen rövidnek bizonyult veseelégtelenségben szenvedő betegeknél . Az RBC élettartama azt az időtartamot jelenti, amely alatt az RBC-k a csontvelőből való felszabadulás után életben maradnak., Az általánosan hivatkozott normál humán felnőtt RBC élettartama körülbelül 120 nap volt a transzfundált allogén RBC túlélési idő. Az RBC élettartamának ellenőrzését azonban bonyolítja az a tény, hogy a radioaktív izotópok címkézésével létrehozott RBC élettartam-mérési módszerek nehézkesek és időigényesek. Ezen túlmenően az RBC élettartamának ilyen technikákkal végzett korábbi vizsgálataiban kis mintaméretűek voltak, és a korai stádiumú CKD-ben szenvedő betegek RBC élettartamára vonatkozó adatai korlátozottak. Ezért az RBC élettartamának rövidülése a vese vérszegénységgel összefüggésben alábecsülhető.,
Alapján a felfedezés, hogy az endogén CO származik, főleg a hem oxidációs kapcsolódó Hb lebomlás következő RBC törés, Strocchi et al. és Furne et al. kifejlesztett egy egyszerű, gyors és pontos módszertant, a CO breath test néven ismert, az RBC élettartamának meghatározására. A Levitt CO breath tesztjén alapuló újonnan kifejlesztett automatizált eszköz lehetővé teszi az RBC mérések könnyű elvégzését a klinikai beállításokban ., A jelen tanulmány célja tehát az volt, hogy ezt az új, automatizált CO-lélegeztetési tesztet az RBC élettartamának CKD-szakaszokon keresztüli vizsgálatára használja, és értékelje ennek az értékelésnek a hasznosságát más vese vérszegénységi mutatókhoz, például az EPO-szintekhez képest.
anyagok és módszerek
vizsgálati alanyok
a CKD-vel diagnosztizált 74 nemdohányzó beteg kohorszát a Shenzhen Nanshan Hospital, Guangdong Medical School, Shenzhen, Kína nephrológiai Tanszékéről vették fel. A kohorsz 50 hímből (átlagéletkor ± SD 48 ± 15 év) és 24 nőstényből (átlagéletkor ± SD 45 ± 16 év) állt., A KDIGO irányelvei alapján a következő 5 CKD-szakaszra osztották őket: 1. szakasz, n = 15; 2. szakasz, n = 18; 3. szakasz, n = 15; 4. szakasz, n = 15; és 5.szakasz, n = 11. A CKD alapjául szolgáló állapot IGA nephropathia volt 19 egyénben, diabetes mellitus 17-ben, krónikus glomerulonephritis 9-ben, egyéb tényezők 29 egyénben. A kizárási kritériumok közé tartozott a rhuEPO, a folsav, a chalybeate és/vagy a B12-vitamin kezelés; az akut fertőzés egyértelmű jele; valamint a vérzéses rendellenesség, a krónikus tüdőbetegség vagy a rák társbetegségek diagnosztizálása., A vizsgálatban való részvételhez valamennyi beteg írásos beleegyezését adta. A vizsgálati jegyzőkönyvet a Nanshan Kórház intézményi felülvizsgálati Bizottsága hagyta jóvá.
A vérszegénység mutatói
ugyanazon a napon, amikor az alveoláris levegő mintavételét végezték, perifériás vénás vérmintákat gyűjtöttek a vérszegénység indikátorainak kimutatására, beleértve az RBC élettartamát, (Hb), retikulocitaszám (Ret), EPO-szint, ferritin szint, folsavszint és B12-vitamin szint.,
RBC élettartam
a Levitt CO breath tesztjének megfelelően az átlagos RBC élettartamot a HB degradációból származó CO teljes kapacitásaként mértük, osztva a napi felszabaduló CO mennyiségével. Az alveoláris levegőmintákat reggel gyűjtötték böjt nélkül. Röviden, mély inspiráció után, minden alany 10 másodpercig tartotta a lélegzetét, majd egy szájrészen keresztül kilégezte a gyűjtőrendszerbe.,
a gyűjtőrendszer eldobta az első 300 mL térfogatot, amelyet Holt térgáznak tekintettek, majd az ezt követő alveoláris levegőt automatikusan egy fóliagyűjtő zsákba irányította. Szükség esetén az eljárást addig ismételtük, amíg az összegyűjtött levegőminta el nem érte a gyűjtőzsák 1000 mL-es kapacitását. A megtöltött zsákot levették és azonnal lezárták. A légköri mintákat közvetlenül a légzési mintavétel után gyűjtötték össze. Az alveoláris levegőt és a légköri mintákat szobahőmérsékleten tárolták és 5 napon belül elemezték., Az RBC élettartamának meghatározására használt eszköz az ELS Tester (Seekya Biotec Co., Ltd., Shenzhen, Kína), amely az endogén CO-t az alveoláris levegő mintán belüli CO-tartalom nem diszperzív infravörös összehasonlításával méri, szemben a kísérő légköri levegőmintában Levitt képletével . Ennek az eszköznek a működtetése egyszerű, 3 lépésből álló protokollt tartalmazott: (1) alveoláris és környezeti minták hozzáadása; (2) a (Hb) információk bevitele; és (3) a start mérési gomb megnyomása. Az egyes értékelések méréseit és számításait 15 percen belül elvégezték.,
vesefunkció
a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) az IDMS által korrigált egyszerűsített MDRD képlet szerint került kiszámításra, amelyben az MDRD-eGFR = 175 × szérum kreatinin (mg/dL)-1, 154 × életkor (év)-0, 203. A szérum kreatinint a laboratóriumi archívumból nyerték, amelyet az rbcs élettartamának mérését követő 2 napon belül mértek.
Statisztikai analízis
a szokásos módon elosztott adatokat, beleértve az RBC élettartamát, (Hb), az EPO szintet és az eGFR-adatokat, az SDs eszközeként adták meg., Abnormálisan elosztott adatokat, beleértve a Ret-et, a ferritint, a folsavat és a B12-vitamin-szintet, interkvartilis tartományú mediánként adták. A Pearson és a Spearman elemzéseket a normál és a nem normálisan elosztott adatkészletek közötti korrelációk elemzésére használták. Részleges korrelációs elemzést használtunk a változók közötti független korrelációk kimutatására. Párosított t-teszteket, illetve nem parametrikus teszteket végeztünk, hogy összehasonlítsuk az adatokat a CKD szakaszcsoportokon a normál, illetve a nem normálisan elosztott adatok esetében. A statisztikai elemzéseket az SPSS 22-ben végezték.,0 (SPSS Windows, 22-es verzió, SPSS, Chicago, IL, USA). p < 0, 05 szignifikánsnak tekinthető.
eredmények
változó különbségek a CKD Szakaszcsoportokban
nem figyeltek meg életkorra vagy nemre gyakorolt hatást. Az 1. táblázatban minden egyes CKD stádiumcsoport esetében az átlagos RBC lifespan-okról és 6 Egyéb vérszegénység-mutatóról számoltak be. (Hb) csökkent növekvő CKD szakaszban (1.táblázat). Eközben az RBC élettartamának fokozatos csökkenését figyelték meg a CKD előrehaladtával, amint azt az 1. táblázat és az 1.ábra mutatja., Az átlagos RBC élettartam kapott a CKD stage 1 csoport volt a normál tartományon belül, míg a kapott CKD stage 2 csoport valamivel a normál tartomány alatt, bár a két nem különbözött jelentősen egymástól. A 3., 4. és 5. stádiumú CKD-re kapott átlagos RBC-élettartam szignifikánsan rövidebb volt, mint az 1. és 2. stádiumú CKD-re kapott értékek (p < 0, 05). Nevezetesen, az átlagos RBC élettartam kapott a CKD stage 5 csoport fele nagysága az átlagos RBC élettartam kapott a CKD stage 1 csoport.
1. táblázat.,
renalis anaemia indicator data by CKD stage group
Ret nem különbözött szignifikánsan a CKD stage 1-4 csoportok között, de szignifikánsan rövidebb volt a CKD stage 5 csoportban, mint a CKD stage 1 csoportban (p < 0, 05). Az átlagos vér ferritin -, folsav-és B12-vitamin-szint nem különbözött szignifikánsan a CKD-stádiumú csoportok között. Hasonlóképpen, az EPO nem különbözött szignifikánsan egyik csoport között sem (ábra. 2).
ábra. 2.
szérum EPO-koncentráció a CKD-szakaszokon keresztül., A csoportok között nem észleltek szignifikáns különbséget (p > 0, 05). A görbe azonban egy átmeneti, korai stádiumú kompenzációs növekedés lehetséges tendenciáját mutatja. EPO, eritropoetin; CKD, krónikus vesebetegség.
változó korrelációk (HB)
Vita
ebben a vizsgálatban azt tapasztaltuk, hogy az RBC élettartamának rövidülése, amely az RBC szakadásának sebességét tükrözi, és korábban csak előrehaladott CKD stádiumokban társult a CKD-vel, már a korai stádiumú CKD-s betegeknél is nyilvánvaló volt., A csontvelő hematopoietikus funkcióját tükröző Ret A CKD 5. stádiumáig nem csökkent jelentősen. Nem találtunk kapcsolatot a CKD szakaszban az EPO, ferritin, folsav vagy B12-vitamin szinttel. Nevezetesen, egy rendkívül hatékony, automatizált RBC élettartam – mérő eszköz használata lehetővé tette a résztvevők nagyobb mintaméretének elemzését az RBC élettartamának korábbi vizsgálataihoz képest.
alapvetően vérszegénység akkor fordul elő, ha egyensúlyhiány áll fenn az eritropoezis és az RBC lebomlása között., A 74 CKD-s beteg jelenlegi kohorszában az RBC élettartamának rövidülése a vese anémia elsődleges korrelációjaként alakult ki, más érintett tényezőkkel, különösen az EPO szintekkel, amelyek kevésbé fontosnak vagy lényegtelennek tűntek. Ezek az adatok azt mutatják, hogy tovább kell vizsgálni az RBC szakadásának hozzájárulását a vese anémia etiológiájához.
az RBC élettartama és az eGFR közötti korreláció arra utal, hogy a korai stádiumú CKD-ben ismeretlen patogén tényezők vannak a munkahelyen, amelyek az eGFR csökkenésével járnak. Az 1960-as években, lobe et al., pedig Desforges-Dawson megfigyelhető, hogy amikor a vér a urémiás betegek átömlesztett a címzettek normál vér karbamid szinten, a címzettek tartani egy átlagos VÖRÖSVÉRTEST élettartam, mivel amikor a vér normális adományozók volt átömlesztett a urémiás betegek, csökkentését VÖRÖSVÉRTEST élettartam figyeltek meg . Ezért úgy tűnt, hogy az urémiás betegek széruma tartalmazott néhány tényezőt vagy tényezőt, amelyek felgyorsították az eryptózist vagy az RBC szakadást., Bár az urémiás betegek vérében lévő mikromolekulás toxinok hagyományos hemodialízis során kiüríthetők, az urémiás betegek RBC-élettartama hemodialízissel nem javul . Éppen ellenkezőleg, csökkentették az EPO-stimuláló szer adagolási követelményeit, és az anémiát hatékonyabban korrigálták az online hemodialízis szűréssel, amely a közepes méretű molekuláris és makromolekuláris toxinokat tisztítja, mint a hagyományos hemodialízissel . Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy az RBC élettartamának lerövidüléséhez vezető patogén tényezők várhatóan közepes – makro méretű molekulák lesznek.,
az érdeklődésre számot tartó potenciális jelöltek közé tartozik az akrolein, az Indoxil-szulfát és számos eriptózis-stimuláló molekula . További vizsgálatokat kell végezni e lehetőségek megvizsgálására.
a perifériás vér Ret a csontvelő hematopoietikus funkciójának mutatója, amely korrelál az eritropoiesis sebességével. Normális esetben, a betegek hipoxia vagy vérszegénység lesz fokozott csontvelő erythroid vérképzés, ami fokozott Ret, hogy enyhítse a vérszegénység és stabilizálja a perifériás (Hb)., A jelenlegi vizsgálatban nem láttuk a RET jelentős kompenzációs emelkedését a CKD-s betegekben, még azoknál a betegeknél sem, akiknek a betegsége előrehaladott állapotban volt. Valójában a Ret jelentősen csökkent a CKD stage 5 csoportban a CKD stage 1 csoporthoz képest.
ezért úgy tűnik, hogy a csontvelő kompenzációs kapacitása gyengül az anémiás CKD betegeknél, talán az eritroid sejtek proliferációjának gátlása miatt a csontvelőben. Urémiás betegeknél a keringő poliamin toxinok és / vagy citokinek feltételezhetően gátolják az RBC proliferációját ., A citokinek közül a fibroblaszt növekedési faktor 23 a legvonzóbb. Nemrég, Shima et al. megerősítette, hogy a szukroferrikus oxihidroxid csökkenti a szérum foszforszintet és a fibroblaszt növekedési faktort 23 és javítja a vese vérszegénységét hemodializált betegeknél. Ezért a csontvelő-funkció szuppressziója veseműködési vérszegénységhez vezethet, és EPO-stimuláló szer-terápia hatástalanságát alapozhatja meg.
bár a nem megfelelő EPO-termelést feltételezték, hogy a vese anémia elsődleges tényezője, nem találtunk szignifikáns különbséget az EPO-ban a CKD szakaszokban, vagy önmagában az EPO hiánya a CKD-ben szenvedő betegeinkben., Korábbi tanulmányok leírták az EPO emelkedését a korai stádiumú CKD során, amelyet csökkenés követett . Bár ebben a tekintetben nem voltak szignifikáns eredmények, az EPO-koncentráció görbe alakja a CKD-szakasz előrehaladásához viszonyítva, a 2. ábrán látható, összhangban volt egy ilyen mintával. Tekintettel arra, hogy az EPO szintézist és a szekréciót hipoxia és vérszegénység hatására szabályozzák, indokolt feltételezni, hogy a CKD-betegek szérumának EPO-emelkedése azt a kísérletet tükrözi, hogy megfeleljen az új RBC-generáció iránti megnövekedett igényeknek, amelyeket a megnövekedett RBC-pusztulás és a csökkent (HB) okoz., Ez a kompenzációs mechanizmus azonban korlátozott, végső soron nem elegendő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Függetlenül attól, hogy a jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy az EPO-hiány nem lényeges tényező a vese vérszegénységben a korai stádiumú CKD-ben.
a vese vérszegénysége összefüggésbe hozható a vas-szekvesztáló fehérje komplex ferritin rendellenességeivel, valamint a B-vitamin folsav és B12-vitamin rendellenességeivel . Ezeknek a tényezőknek a CKD szakaszhoz való társulásának hiánya a jelenlegi eredményekben azt sugallja, hogy ezeknek a tényezőknek a hiányosságai nem okoznak vese vérszegénységet a CKD-ben.,
következtetés
összefoglalva, a jelenlegi vizsgálat azt mutatta, hogy az RBC élettartama a CKD progressziójával általában romlott, jelentős romlás már a CKD korai szakaszában is nyilvánvaló. Eközben, bár az EPO átmeneti kompenzációs növekedésének tendenciája lehet, nem találtunk bizonyítékot az EPO hiányának a CKD progressziójához való kapcsolódására. A jelenlegi eredmények azt sugallják, hogy a megnövekedett RBC-pusztulás fontosabb lehet, mint a vese anémia etiológiájának más mutatói.
köszönjük a Seekya Biotechnology Ltd. – nek.,, (Shenzhen, Kína) kölcsönzés nekünk egy ELS Tester CO breath test device and thank staff in the Department of Nephrology, Nanshan Hospital (Shenzhen, Kína) for assisting with alveolar air sample collection. Köszönjük Ann Power Smith, PhD, a Write Science Right (www.writescienceright.com) a végleges kézirat szakmai tudományos nyelvszerkesztését.
etikai nyilatkozat
a kutatási projekt protokollját a Nanshan kórház etikai bizottsága jóváhagyta, és megerősítette, hogy megfelel a Helsinki Nyilatkozat rendelkezéseinek (a 2004-es Tokióban felülvizsgált).,
közzétételi nyilatkozat
a szerzők nem nyilvánítanak összeférhetetlenséget.
szerzői hozzájárulás
minden szerző jelentősen hozzájárult ehhez a munkához, és egyetért a kézirat tartalmával.
- kdoqi; Nemzeti Vese Alapítvány. KDOQI klinikai gyakorlat iránymutatások és klinikai gyakorlat ajánlások vérszegénység krónikus vesebetegség. J. J. 2006 Május;47 (5 Suppl 3): S11-145.,
External Resources
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Sato Y, Yanagita M. Renal anemia: from incurable to curable. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Nov;305(9):F1239–48.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Tsagalis G. Renal anemia: a nephrologist’s view. Hippokratia. 2011 Jan;15 Suppl 1:39–43.,
külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Besarab a, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM, et al. A normálérték hatása az alacsony hematokrit értékekhez képest hemodialízissel és epoetinnel kezelt szívbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 1998 augusztus; 339 (9): 584-90.
külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
Szerző Kapcsolatok
Hou-De Zhang
Osztály Gasztroenterológia, Nansan Kórházba
Guangdong Orvosi Egyetem, No. 89, TaoYuan Közúti
Nansan Kerület, Shenzhen 518052 (PR Kína)
E-Mail [email protected]
Yong-Jian Ma
Guangdong Tartományi Mérnöki Kutatások Központja kilégzési Teszt
Sencsen Egyetemi, Nem., 3688, Nanhai Avenue
Nansan Kerület, Shenzhen 518052 (PR Kína)
E-Mail [email protected]
Cikk / Kiadvány Részletek
Open Access License / gyógyszeradagolás / jogi Nyilatkozat
Ez a cikk Creative Commons Attribution-Kereskedelmi-NoDerivatives 4.0 Nemzetközi Licenc (CC BY-NC-ND). A kereskedelmi célú felhasználás és terjesztés, valamint a módosított anyagok terjesztése írásbeli engedélyt igényel., Gyógyszeradag: a szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal. Tekintettel azonban arra, hogy a folyamatban lévő kutatások, változások a kormány rendeleteket, valamint a folyamatos információáramlás kapcsolatos gyógyszeres kezelés, kábítószer reakciók, az olvasó sürgette, hogy ellenőrizze a használati utasítást minden gyógyszer, az esetleges változásokat a jelzések, valamint az adagolás, valamint a hozzáadott figyelmeztetések, óvintézkedések., Ez különösen akkor fontos, ha az ajánlott szer egy új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer. Jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők nyilatkozatai, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k). A reklámok vagy / vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem garancia, jóváhagyás vagy jóváhagyás a hirdetett termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságára., A kiadó vagy a szerkesztő(k) vállalunk felelősséget semmilyen személyi sérülés vagy anyagi eredő bármely ötletek, módszerek, utasításokat, vagy bekezdésében említett termékek a tartalom, vagy a reklámok.