Revisore 1: Itai Yanai, Il Technion, Haifa, Israele
In questo breve manoscritto, Koonin sostiene che l’aspetto più importante per il Dogma Centrale è che esso vieta di traduzione inversa. Koonin ha già scritto in questa rivista sul problema dell’evoluzione da un mondo di RNA a un sistema di acidi nucleici accoppiato con un sistema proteico, offrendo il principio antropico come un’unica soluzione., Qui nota che la transizione è stata una da un sistema di informazione digitale a uno analogico. Questa transizione ha beneficiato di un’ampia gamma di variazioni che hanno portato a una migliore idoneità nel tempo, tuttavia è stata accompagnata anche dal costo di impedire in generale un flusso bidirezionale di informazioni. Questo compromesso storico è ora un aspetto centrale della biologia sulla Terra, e Koonin sostiene che per questo motivo il Dogma Centrale dovrebbe davvero essere considerato centrale. Trovo questo pezzo interessante e avvincente; apparentemente ovvio solo perché questo è il segno distintivo di tutte le buone idee una volta che vengono proposte., In particolare, sono molto felice di vedere Koonin prendere un concetto che è stato sviluppato da un biologo molecolare e inquadrarlo in un contesto evolutivo. Mi spinge a pensare che altri concetti biologici centrali trarrebbero beneficio da tale ri-inquadramento.
Risposta degli autori: Questi commenti riflessivi e costruttivi sono molto apprezzati.
Revisore 2: Martin Lercher, Università di Duesseldorf
Il “Dogma centrale” della biologia molecolare ipotizza l’impossibilità di convertire la sequenza aminoacidica di una proteina in una sequenza di acidi nucleici., (Nota bene: Ho rabbrividire dover scrivere “Dogma” in un contesto scientifico, ma il termine improprio è rimasto. Nel suo articolo, Eugene Koonin sostiene in modo convincente che l’esclusione della traduzione inversa è dovuta al fatto che la struttura “analogica” 3-D delle proteine non può essere ripristinata in una sequenza aminoacidica lineare. Pertanto, le informazioni” digitali ” (=sequenza lineare) vengono perse nel ripiegamento delle proteine e non possono essere recuperate. In retrospettiva, sembra sorprendente che questo problema non abbia ricevuto più attenzione in precedenza – il segno distintivo del pensiero originale.,
Risposta degli autori: Questo è un ottimo modo per riassumere l’essenza del documento, e lo apprezzo davvero.
Ho solo due commenti.,generale sequenza di transizioni è concettualmente identici tra RNA funzionale e sequenze di aminoacidi: (1) una sequenza lineare fisso molecolare alfabeto = struttura primaria (chiamata “informazione digitale” di Koonin) → (2) associazione tra specifiche molecole = struttura secondaria → (3) ripiegamento in una struttura 3-D = struttura terziaria (chiamata “informazione analogica” di Koonin) Mentre il cellulare di macchinari sono in grado di convertire la struttura 3-D (“informazione analogica”) torna la corrispondente sequenza lineare (“informazione digitale”) di RNA, la stessa è a quanto pare non è vero nel caso di aminoacidi., Sarebbe interessante riflettere sul perché-è perché le interazioni molecolari tra gli amminoacidi sono ordini di grandezza più forti, o è perché queste interazioni non sono sempre a coppie? Per comprendere appieno perché la trascrizione inversa è possibile mentre la traduzione inversa non lo è, sarebbe importante comprendere meglio il fondamentale (?) differenza tra struttura terziaria dell’RNA e struttura terziaria delle proteine.
Risposta degli autori: Questo è davvero un problema di fondamentale importanza che viene parzialmente affrontato nell’articolo., In particolare, si afferma che ” Quando la conformazione nativa di una proteina viene interrotta, il risultato è un globulo misfolded non una stringa unidimensionale estesa.”Questo è principalmente il caso perché il ripiegamento delle proteine in tre dimensioni si basa, per lo più, su interazioni distanti piuttosto che locali. Nella piegatura dell’RNA, le interazioni locali (forcine) svolgono un ruolo molto maggiore. Pertanto, dopo essere stato trascritto in modo inverso, l’RNA si ripiega abbastanza facilmente nelle informazioni native, evitando così i problemi causati dall’accumulo di molecole misfolded, in netto contrasto con la situazione con le proteine., Inoltre, e forse ancora più importante, la piegatura dell’RNA si basa principalmente sulle stesse interazioni complementari tra le basi della sintesi dell’RNA. Di conseguenza, il “Demone Crick”, cioè la trascrittasi inversa, è un dispositivo relativamente semplice. Il” Demone Anfinsen”, l’ipotetico meccanismo per la traduzione inversa, dovrebbe essere incomparabilmente più complesso. Quindi, non sembrano esserci ragioni termodinamiche per cui il “Demone Anfinsen” non potrebbe esistere, ma le ragioni biologiche sembrano convincenti.
In secondo luogo, ho trovato la terminologia delle informazioni “digitali” e “analogiche” un po’ confusa., La sequenza aminoacidica lineare (l’informazione” digitale”) è ancora presente nella struttura terziaria, e un demone simile a Maxwell potrebbe camminare lungo questa sequenza per segnalarla (che è essenzialmente ciò che fa la trascrittasi inversa nel caso dell’RNA). In linea di principio, nessuna informazione (tranne l’uso del codone) viene persa nelle transizioni tra i diversi strati di struttura. Questo è in contrasto con, ad esempio,, la codifica di musica: il segnale digitale è irrevocabilmente perso nella conversione ad un segnale analogico, e conversioni ripetute tra analogico e digitale porterà ad aumentare le deviazioni in entrambi i segnali. Pertanto, la giustapposizione digitale/analogica potrebbe essere più un’analogia che una descrizione precisa, e sottolinearlo aumenterebbe la leggibilità.
Risposta dell’autore: Devo essere d’accordo, l’opposizione digitale vs analogica qui è più un’analogia che una descrizione precisa. In effetti, un” Demone Anfinsen ” potrebbe esistere, in linea di principio, non essendo proibito dalla termodinamica., Tuttavia, come sottolineato sopra, ci sono importanti ragioni biologiche per cui non si è mai evoluto: i) le azioni di un tale demone scatenerebbero il caos nella cellula, lasciando dietro di sé proteine mal ripiegate, a meno che un intero gregge di demoni non fosse dedicato al refolding, ii) il demone dovrebbe essere estremamente complesso, almeno complesso come il sistema di traduzione. Credo che, dato che in Biology Direct, le recensioni e le risposte sono parte integrante dell’articolo, questi commenti serviranno a chiarire e aumentare la leggibilità.,
Non vedo come le leggi termodinamiche siano principi di esclusione–sono approssimazioni per il comportamento di grandi popolazioni.
Risposta degli autori: Qui devo rispettosamente non essere d’accordo. Al di là di ogni dubbio, le leggi della termodinamica sono approssimazioni per il comportamento di grandi popolazioni ma ciò non preclude loro di essere principi di esclusione. Infatti, essi vietano espressamente l’esistenza di macchine moto perpetuo del primo tipo (la prima legge) e il secondo tipo (la seconda legge).,
Revisore 3: Frank Eisenhaber (con Birgit Eisenhaber), Singapore Institute of Bioinformatics
Questa recensione è il risultato dello sforzo congiunto di Birgit Eisenhaber e Frank Eisenhaber. La proposta di SM sul dogma centrale della biologia molecolare fornisce un gradito riesame della presentazione dogmatica della materia nei libri di testo. E ‘ stato un piacere leggere il testo e ha scatenato un ping-pong di discussioni tra di noi., In primo luogo, è una buona idea mettere il dogma centrale in una fila con leggi fisiche fondamentali di esclusione e conservazione e cercare la giustificazione a livello fisico e non tanto a livello biologico. La seconda idea di vedere il problema nel contesto della trasformazione digitale-analogica è un’altra svolta intellettuale con l’implicita necessità di lettura da catene proteiche completamente denaturate., Vogliamo sottolineare il pensiero aggiuntivo che il ritorno dalle proteine agli acidi nucleici è anche bloccato dal problema della non unicità (Nichteindeutigkeit), la disambiguazione di molti possibili percorsi di ritorno. Innanzitutto, un AA è rappresentato da diversi codoni. Potrebbero non differire nei loro valori di traduzione, ma influenzano la fedeltà all’espressione sia alla trascrizione che alla traduzione. Le cellule dovrebbero imparare a misurare l’espressione relativa o ad amplificare un gene con la riflessione di tutti i cambiamenti osservati (inclusa l’inclusione in quadri di espressione appropriati)?, Inoltre, potrebbero esserci diverse isoforme e anche mutazioni nello stesso sito nella stessa proteina nella stessa cellula. Come risolvere questa ambiguità, ancora una volta trovando il mutante più frequente? In terzo luogo, la proteina sperimenta un sacco di PTMS nel suo tempo di vita, compresi quelli che cambiano la sequenza stessa. Più tardi, la connessione al gene originale si perde a livello di maturazione proteolitica e AA identità cambiando chimica.
Risposta dell’autore: Questa recensione costruttiva e interessante è molto apprezzata.