Riduzione della durata della vita dei globuli rossi nei pazienti con malattia renale cronica in fase iniziale

Abstract

Background: Sebbene sia stata segnalata una riduzione della durata della vita dei globuli rossi (RBC) come fattore determinante per l’anemia nei pazienti con malattia renale cronica in fase terminale (CKD), ci sono dati limitati L’eritropoietina sierica (EPO) è considerata un fattore causale primario dell’anemia renale., Gli obiettivi di questo studio erano di confrontare la durata della vita RBC, i livelli sierici di EPO e altri indicatori di anemia renale in gruppi di pazienti in fase CKD e di analizzare gli impatti dei fattori eziologici sull’anemia renale. Metodi: È stata arruolata una coorte di 74 pazienti non fumatori con CKD, inclusi 15 nello stadio 1, 18 nello stadio 2, 15 nello stadio 3, 15 nello stadio 4 e 11 nello stadio 5. La durata della vita di RBC è stata determinata dai test del respiro CO. Sono state analizzate potenziali correlazioni della concentrazione di emoglobina (Hb) con la durata della vita RBC, la conta reticolocitaria (Ret) e i livelli di EPO, ferritina, acido folico e vitamina B12., Risultati: La progressione della CKD è stata associata a diminuzioni della durata della vita (Hb) e RBC. Le durate della vita RBC negli stadi CKD 1-5 sono state 122 ± 50, 112 ± 26, 90 ± 32, 88 ± 28, e 60 ± 24 giorni, rispettivamente. I mezzi di durata della vita di RBC per i gruppi della fase 3, 4 e 5 erano significativamente più brevi di quelli per i gruppi della fase 1 e 2. L’EPO sierica non differiva significativamente tra i gruppi di stadio CKD. (Hb) correlato direttamente con la durata della vita RBC (r = 0,372, p = 0,002) e Ret (r = 0,308, p = 0,011), ma non correlato con i livelli sierici di EPO, ferritina, acido folico o vitamina B12., Conclusioni: La riduzione della durata della vita della RBC nella CKD in fase iniziale, dimostrata in questo studio, suggerisce che l’aumento della distruzione della RBC può svolgere un ruolo eziologico più importante nell’anemia renale rispetto ad altri indicatori nei pazienti con CKD.

© 2019 The Author (s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

L’anemia è una complicanza comune della malattia renale cronica (CKD) che tende a peggiorare con la progressione della CKD ., Lo sviluppo di anemia renale è stato attribuito a molteplici processi tra cui carenza di eritropoietina (EPO), soppressione della funzione del midollo osseo da tossine uremiche, carenza di ferro e altri deficit nutrizionali, sanguinamento, infezione, malattia ematologica sottostante, iperparatiroidismo, deficit nutrizionali e una durata della vita anormalmente breve dei globuli rossi (RBC). Una produzione inadeguata di EPO per il mantenimento dell ‘eritropoiesi è stata considerata un fattore eziologico primario dell’ anemia renale. La terapia ricombinante dell’EPO umano (rhuEPO) è stata molto efficace nel migliorare l’anemia renale dal 1989., Tuttavia, la resistenza all’EPO può impedire ai livelli di emoglobina (Hb) dei pazienti di raggiungere i valori target anche dopo aver ricevuto un regime rhuEPO ad alte dosi per 4-6 mesi. Inoltre, il rhuEPO ad alte dosi aumenta il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità e può persino promuovere la progressione del cancro .

La durata della vita della RBC è stata dimostrata anormalmente breve nei pazienti con insufficienza renale . La durata della vita di RBC si riferisce alla durata di tempo che i RBC sopravvivono in circolazione dopo che sono liberati dal midollo osseo., La normale durata della vita umana adulta di RBC comunemente riferita di circa 120 giorni è stata derivata dal tempo di sopravvivenza allogenica trasfusa di RBC. Tuttavia, il monitoraggio della durata della vita di RBC è stato complicato dal fatto che i metodi di misurazione della durata della vita di RBC stabiliti con l’etichettatura degli isotopi radioattivi sono ingombranti e dispendiosi in termini di tempo. Inoltre, studi precedenti sulla durata della vita di RBC con tali tecniche avevano dimensioni ridotte del campione e i dati sulla durata della vita di RBC da pazienti in CKD in fase iniziale sono limitati. Quindi, l’accorciamento della durata della vita RBC in associazione con anemia renale può essere sottovalutato.,

Sulla base della scoperta che la CO endogena origina principalmente dall’ossidazione dell’eme associata alla degradazione dell’Hb in seguito alla rottura dell’RBC, Strocchi et al. e Furne et al. sviluppato una metodologia semplice, rapida e accurata, nota come test del respiro CO, per la determinazione della durata della vita RBC. Uno strumento automatizzato di nuova concezione basato sul test del respiro CO di Levitt consente di eseguire facilmente le misurazioni RBC in ambienti clinici ., Lo scopo del presente studio era quindi quello di utilizzare questo nuovo test automatico del respiro CO per esaminare la durata della vita RBC attraverso gli stadi CKD e per valutare l’utilità di questa valutazione rispetto ad altri indicatori di anemia renale, come i livelli di EPO.

Materiali e metodi

Soggetti dello studio

Una coorte di 74 pazienti non fumatori con diagnosi di CKD è stata reclutata dal Dipartimento di Nefrologia presso Shenzhen Nanshan Hospital, Guangdong Medical School, Shenzhen, Cina. La coorte era composta da 50 maschi (età media ± DS 48 ± 15 anni) e 24 femmine (età media ± DS 45 ± 16 anni)., Sono stati suddivisi nei seguenti 5 gruppi di fase CKD basati sulle linee guida KDIGO: fase 1, n = 15; fase 2, n = 18; fase 3, n = 15; fase 4, n = 15; e fase 5, n = 11. La condizione alla base della CKD era la nefropatia da IGA in 19 individui, il diabete mellito in 17, la glomerulonefrite cronica in 9, altri fattori in 29 individui. I criteri di esclusione includevano la ricezione di rhuEPO, acido folico, chalybeate e/o trattamenti con vitamina B12; chiaro segno di infezione acuta; e diagnosi di comorbidità con disturbo emorragico, malattia polmonare cronica o cancro., Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto per partecipare allo studio. Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale dell’ospedale Nanshan.

Indicatori di anemia

Lo stesso giorno in cui è stato eseguito il campionamento dell’aria alveolare, sono stati raccolti campioni di sangue periferico per la rilevazione di indicatori di anemia, tra cui la durata della vita RBC, (Hb), la conta reticolocitaria (Ret), i livelli di EPO, i livelli di ferritina, i livelli di acido folico e i livelli di vitamina B12.,

Durata della vita RBC

In conformità con il test del respiro CO di Levitt, la durata media della vita RBC è stata misurata come la capacità totale di CO dalla degradazione dell’Hb divisa per la quantità di CO rilasciata al giorno. I campioni di aria alveolare sono stati raccolti al mattino senza un requisito di digiuno. Brevemente, dopo una profonda ispirazione, ogni soggetto ha tenuto il suo respiro per 10 s, e poi espirato nel sistema di raccolta attraverso un boccaglio.,

Il sistema di raccolta scartato i primi 300 ml di volume, che è stato considerato contenere gas spazio morto, e quindi diretto successiva aria alveolare automaticamente in un sacchetto di raccolta foglio. Se necessario, la procedura è stata ripetuta fino a quando il campione d’aria raccolto ha raggiunto la capacità della sacca di raccolta di 1.000 ml. Il sacchetto pieno è stato staccato e sigillato immediatamente. I campioni atmosferici sono stati raccolti subito dopo il campionamento del respiro. Aria alveolare e campioni atmosferici sono stati conservati a temperatura ambiente e analizzati entro 5 giorni., Lo strumento utilizzato per determinare la durata della vita di RBC è stato il Tester ELS (Seekya Biotec Co., Ltd., Shenzhen, Cina), che misura il CO endogeno mediante confronto infrarosso non dispersivo del contenuto di CO all’interno di un campione di aria alveolare rispetto a quello nel campione di aria atmosferica di accompagnamento utilizzando la formula di Levitt . Il funzionamento di questo strumento ha comportato un semplice protocollo in 3 fasi: (1) aggiunta di campioni alveolari e ambientali; (2) immissione di informazioni (Hb); e (3) premendo un pulsante di avvio della misurazione. Le misurazioni e i calcoli per ogni valutazione sono stati completati entro 15 min.,

Funzione renale

La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata secondo la formula semplificata di MDRD corretta da IDMS per cui MDRD-eGFR = 175 × creatinina sierica (mg / dL)-1,154 × età (anni)-0,203. La creatinina sierica è stata ottenuta dagli archivi di laboratorio che sono stati misurati entro 2 giorni dalla misurazione della durata della vita dei globuli rossi.

Analisi statistica

I dati normalmente distribuiti, inclusi la durata della vita RBC, (Hb), il livello di EPO e i dati eGFR, sono stati forniti come mezzo con SDs., Dati distribuiti in modo anomalo, inclusi i livelli di Ret, ferritina, acido folico e vitamina B12, sono stati dati come mediane con intervalli interquartili. Le analisi di Pearson e Spearman sono state utilizzate per analizzare le correlazioni tra set di dati distribuiti normalmente e non normalmente, rispettivamente. L’analisi di correlazione parziale è stata utilizzata per rilevare correlazioni indipendenti tra variabili. Sono stati eseguiti test t accoppiati e test non parametrici per confrontare i dati tra gruppi di stadi CKD per dati normalmente e non normalmente distribuiti, rispettivamente. Le analisi statistiche sono state condotte in SPSS 22.,0 (SPSS per Windows, versione 22, SPSS, Chicago, IL, Stati Uniti d’America). p < 0.05 è stato considerato significativo.

Risultati

Differenze variabili tra i gruppi di stadio CKD

Non sono stati osservati effetti di età o sesso. La durata media della vita RBC e i dati per altri 6 indicatori di anemia sono stati riportati per ciascun gruppo di stadio CKD nella Tabella 1. (Hb) diminuito con l’aumento dello stadio CKD (Tabella 1). Nel frattempo, è stata osservata una graduale riduzione della durata della vita di RBC con l’avanzamento dello stadio CKD, come mostrato nella Tabella 1 e nella Figura 1., La durata media della vita RBC ottenuta per il gruppo CKD stage 1 era all’interno del range di normalità, mentre quella ottenuta per il gruppo CKD stage 2 era leggermente al di sotto del range di normalità, sebbene i due non differissero significativamente l’uno dall’altro. La durata media della vita RBC ottenuta per i gruppi CKD stage 3, 4 e 5 era significativamente più breve dei valori ottenuti per i gruppi CKD stage 1 e 2 (p < 0,05). In particolare, la durata media della vita RBC ottenuta per il gruppo CKD stadio 5 era la metà della durata media della vita RBC ottenuta per il gruppo CKD stadio 1.

Ret non differivano significativamente tra i gruppi di stadio 1-4 CKD, ma era significativamente più breve nel gruppo di stadio 5 CKD rispetto al gruppo di stadio 1 CKD (p < 0,05). I livelli medi di ferritina nel sangue, acido folico e vitamina B12 non differivano significativamente tra nessuno dei gruppi di stadio CKD. Allo stesso modo, l’EPO non differiva significativamente tra nessuno dei gruppi (Fig. 2).

Correlazioni variabili con (Hb)

Discussione

In questo studio, abbiamo scoperto che l’accorciamento della durata della vita di RBC, che riflette la velocità di rottura di RBC ed è stato associato in precedenza con CKD solo negli stadi avanzati di CKD, era evidente già nei pazienti con CKD, Ret, che riflette la funzione ematopoietica del midollo osseo, non è stata significativamente diminuita fino allo stadio 5 di CKD. Non abbiamo trovato relazioni di stadio CKD con EPO, ferritina, acido folico o livelli di vitamina B12. In particolare, il nostro uso di uno strumento di misurazione della durata della vita RBC altamente efficiente e automatizzato ha fornito il vantaggio di consentire l’analisi di una dimensione del campione più ampia dei partecipanti rispetto a precedenti studi sulla durata della vita RBC.

Fondamentalmente, l’anemia si verifica quando c’è uno squilibrio tra eritropoiesi e degradazione della RBC., Nell’attuale coorte di pazienti con CKD 74, l’accorciamento della durata della vita di RBC è emerso come un correlato primario di anemia renale, con altri fattori implicati, in particolare i livelli di EPO, che sembrano essere meno importanti o non importanti. Questi dati indicano che il contributo della rottura RBC all’eziologia dell’anemia renale dovrebbe essere ulteriormente esaminato.

La correlazione tra RBC lifespan e eGFR suggerisce che ci sono fattori patogeni sconosciuti al lavoro durante la CKD in fase iniziale che sono associati al declino di eGFR. Nel 1960, Loge et al., e Desforges e Dawson hanno osservato che quando il sangue di pazienti uremici è stato trasfuso in pazienti con normali livelli di urea nel sangue, i destinatari hanno mantenuto una normale durata della vita RBC, mentre quando il sangue di donatori normali è stato trasfuso in pazienti uremici, sono state osservate riduzioni della durata della vita RBC . Quindi, sembrava che il siero dei pazienti uremici contenesse alcuni fattori o fattori che stavano accelerando l’eryptosi o la rottura della RBC., Sebbene le tossine micromolecole nel sangue dei pazienti uremici possano essere lisciviate nell’emodialisi tradizionale, la durata della vita RBC dei pazienti uremici non è migliorata dall’emodialisi . Al contrario, i requisiti di dosaggio dell’agente stimolante l’EPO sono stati ridotti e l’anemia è stata corretta in modo più efficace mediante la filtrazione online dell’emodialisi, che cancella le tossine molecolari e macromolecolari di medie dimensioni, rispetto all’emodialisi tradizionale . Tali risultati suggeriscono che i fattori patogeni che portano all’accorciamento della durata della vita di RBC dovrebbero essere molecole di dimensioni medio – macro.,

I potenziali candidati di interesse includono acroleina, indoxil-solfato e diverse molecole stimolanti l’eryptosi . Ulteriori studi dovrebbero essere effettuati per esaminare queste possibilità.

Il sangue periferico Ret è un indicatore della funzione ematopoietica del midollo osseo correlato al tasso di eritropoiesi. Normalmente, i pazienti con ipossia o anemia avranno aumentata emopoiesi eritroide del midollo osseo, con conseguente aumento della Ret, per alleviare l’anemia e stabilizzare la periferica (Hb)., Nello studio attuale, non abbiamo visto un aumento compensativo significativo del Ret nei pazienti con CKD, anche tra quei pazienti la cui malattia era in uno stadio avanzato. In effetti, il Ret è stato significativamente diminuito nel gruppo CKD stage 5 rispetto al gruppo CKD stage 1.

Quindi, la capacità compensativa del midollo osseo sembra essere indebolita nei pazienti con insufficienza renale cronica anemica, forse a causa dell’inibizione della proliferazione delle cellule eritroidi nel midollo osseo. Le tossine e/o citochine di poliammina circolanti in pazienti uremici sono state sospettate di inibire la proliferazione di RBC ., Di citochine, il fattore di crescita dei fibroblasti 23 è il più attraente. Recentemente, Shima et al. confermato che l’ossidrossido sucroferrico diminuisce il livello di fosforo sierico e il fattore di crescita dei fibroblasti 23 e migliora l’anemia renale nei pazienti in emodialisi. Quindi, la soppressione della funzione del midollo osseo può portare ad anemia renale e può essere alla base dell’inefficacia della terapia con agenti stimolanti l’EPO.

Sebbene la produzione inadeguata di EPO sia stata postulata come un fattore primario nell’anemia renale , non abbiamo riscontrato differenze significative nell’EPO tra gli stadi della CKD o una mancanza di EPO di per sé nei nostri pazienti con CKD., Studi precedenti hanno descritto un aumento dell’EPO durante la CKD in fase iniziale seguito da una diminuzione . Sebbene in questo studio non siano stati riscontrati risultati significativi al riguardo, la forma della curva di concentrazione dell’EPO rispetto allo stadio CKD avanzato, mostrata nella Figura 2, era coerente con tale schema. Dato che la sintesi e la secrezione di EPO sono regolate in risposta all’ipossia e all’anemia, è ragionevole supporre che l’aumento dell’EPO nei sieri dei pazienti affetti da CKD rifletta un tentativo di soddisfare le maggiori richieste di nuova generazione di RBC create dall’aumento della distruzione di RBC e dalla diminuzione (Hb)., Tuttavia, questo meccanismo compensativo è limitato e, in definitiva, insufficiente nei pazienti che soffrono di insufficienza renale. Indipendentemente da ciò, i risultati attuali indicano che la carenza di EPO non è un fattore essenziale di anemia renale nella CKD in fase iniziale.

L’anemia renale è stata associata ad anomalie del complesso proteico ferritina che sequestra il ferro e ad anomalie delle vitamine del gruppo B acido folico e vitamina B12 . La mancanza di associazione di questi fattori con lo stadio CKD nei risultati attuali suggerisce che le carenze di questi fattori non causano anemia renale in CKD.,

Conclusione

In conclusione, l’attuale studio ha mostrato che la durata della vita degli RBC tendeva a deteriorarsi con la progressione della CKD, con un deterioramento significativo già evidente anche nelle prime fasi della CKD. Nel frattempo, sebbene ci possa essere una tendenza verso un aumento compensativo temporaneo dell’EPO, non abbiamo trovato prove che colleghino la carenza di EPO alla progressione della CKD. I risultati attuali suggeriscono che l’aumento della distruzione di RBC può essere più importante di altri indicatori nell’eziologia dell’anemia renale.

Ringraziamenti

Vorremmo ringraziare Seekya Biotechnology Ltd.,, (Shenzhen, Cina) per prestarci un dispositivo della prova del respiro del tester CO di ELS e ringraziare il personale nel dipartimento di nefrologia, ospedale di Nanshan (Shenzhen, Cina) per l’assistenza con la raccolta alveolare del campione dell’aria. Ringraziamo Ann Power Smith, PhD, di Scrivere Scienza destra (www.writescienceright.com) per la redazione professionale in lingua scientifica del manoscritto finale.

Dichiarazione di etica

Il protocollo per il progetto di ricerca è stato approvato dal Comitato etico dell’ospedale Nanshan e confermato conforme alle disposizioni della Dichiarazione di Helsinki (come rivisto a Tokyo 2004).,

Informativa

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.

Contributo dell’autore

Tutti gli autori hanno contribuito in modo significativo a questo lavoro e sono d’accordo con il contenuto del manoscritto.

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