La dose approuvée d’ivermectine seule n’est pas utile dans le traitement du COVID-19

Un nouvel article publié sur le serveur de preprint medRxiv en avril 2020 montre que l’utilisation du médicament déjà approuvé ivermectine dans les essais cliniques n’est pas faisable. Cela contredit les rapports antérieurs sur sa capacité à supprimer le virus in vitro.,

un précédent article de recherche publié dans la revue Antiviral Research affirmait que l’ivermectine in vitro avait une action inhibitrice sur le nouveau coronavirus, réduisant la charge D’ARN viral de 5 000 fois à 48 heures. La dose d’ivermectine utilisée dans cette étude était de 5 µM.

concentration plasmatique d’ivermectine

L’étude in vitro a utilisé de l’ivermectine à une concentration qui inhibe 50% des virus proliférants (CI50). Cette concentration de 2 µM est 35 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale atteinte dans le sang lors de l’administration orale d’ivermectine à la dose approuvée d’environ 200 µg/kg. Et cela se réfère à la concentration plasmatique totale.,

L’ivermectine est fortement liée par les protéines plasmatiques, à hauteur de 93%, ce qui signifie que la concentration maximale d’ivermectine non liée dans le plasma est inférieure de plusieurs ordres de grandeur.

lorsque l’ivermectine orale est administrée chez l’homme, elle atteint les poumons sous forme non liée, et la concentration finale dépend également de la présence de protéines de transport spécifiques qui peuvent maintenir le médicament dans le tissu pulmonaire, ainsi que de la rapidité avec laquelle il se lie et traverse la membrane des cellules graisseuses de la cellule.,

Irréaliste de dosage

La concentration réelle dans le poumon humain ne peut être mesurée. Dans des expériences sur des bovins, il a été démontré qu’une dose unique produisait des taux pulmonaires presque trois fois plus élevés que le taux plasmatique total. Malgré cela, les concentrations d’ivermectine pulmonaire sont  » peu susceptibles d’atteindre la CI50 après l’administration orale de la dose approuvée chez l’homme”, disent les chercheurs.

L’ivermectine a une marge thérapeutique plus large, permettant une certaine augmentation de la dose si nécessaire, sans augmenter indûment le risque de toxicité., Cela a conduit à l’évaluation de doses plus élevées que d’habitude d’ivermectine dans un essai de phase 3 pour évaluer la sécurité. Un autre essai de phase I a examiné les doses, 10 fois la dose approuvée.

les résultats ont montré que le médicament était toléré avec le régime de dosage de dix fois ainsi qu’à 60 mg trois fois par semaine.

comment l’étude a-t-elle été réalisée?

La présente étude visait à analyser la dose humaine nécessaire pour atteindre la CI50 expérimentale dans les poumons. Ceci est crucial pour la planification d’un essai clinique.

Les chercheurs ont utilisé un modèle de population pour étudier la pharmacocinétique du médicament., Cela comprenait l’absorption du transit, l’élimination du médicament et le poids du patient. Le modèle était basé sur des participants en bonne santé qui ont pris 12 mg d’ivermectine par voie orale après avoir mangé.

Une centaine de simulations de l’ivermectine totale et liée ont été effectuées pour suivre le profil concentration plasmatique totale-temps. Différentes doses ont été utilisées, telles que la dose approuvée de 200 µg/kg, 120 mg en une seule dose hebdomadaire et 60 mg trois fois par semaine (à intervalles de 72 heures, chez les sujets sains).,

ces simulations supplémentaires ont été réalisées en raison de l’observation qu’après une dose sous-cutanée, les taux d’ivermectine sont restés stables dans les poumons des bovins pendant huit jours. Ils ont ensuite diminué lentement sur 30 jours.

le graphique concentration-temps de l’ivermectine plasmatique non liée a également été prédit à partir des données. Les concentrations plasmatiques totales maximales ont été calculées.

que montrent les résultats?

Les chercheurs ont constaté que les concentrations plasmatiques, qu’il s’agisse d’ivermectine totale, liée ou non liée, n’atteignaient pas la CI50, même avec une augmentation de dix fois la dose ou après des doses répétées., La concentration pulmonaire chez les bovins est 2,7 fois plus élevée que dans le plasma, mais malgré cela, les concentrations pulmonaires sont inférieures à la CI50 de 2 µM.

pour atteindre ce niveau, l’ivermectine devrait s’accumuler dans les poumons plus de 25 fois le taux calculé à la dose hebdomadaire approuvée. Pour la dose hebdomadaire de mg 120, Il faudrait accumuler plus de 2,5 fois. Avec le dosage de 72 heures de 60 mg, il devrait atteindre 5 fois le niveau observé.

le rapport d’accumulation estimé dans le tissu pulmonaire est de 2.,20, ce qui se traduit par des concentrations pulmonaires atteignant seulement un dixième de la CI50 à la dose approuvée administrée trois fois par semaine. Même avec un dosage quotidien aux doses approuvées, il monte à seulement un quart de la CI50

quelles sont les implications de l’étude?

l’approche actuelle pour trouver un traitement viable pour le SARS-CoV-2 consiste à réutiliser les médicaments existants. Partout dans le monde, l’ivermectine a été largement utilisée en réponse aux nouvelles du succès in vitro contre le virus.,

à une dose de 150 µg/kg, l’observation de 52 patients sous ventilation mécanique semblait montrer un bénéfice clinique avec le médicament contrairement à plus de 1 900 patients sous traitement conventionnel. Bien que ces résultats doivent être analysés pour exclure les facteurs de confusion et les biais, à la surface, ils semblent suggérer que de très faibles concentrations pulmonaires d’ivermectine sont capables d’inhiber le virus.

en d’autres termes, même lorsque la concentration d’ivermectine n’est pas proche de la CI50, elle semble avoir une activité antivirale., Cela pourrait suggérer que la distribution pulmonaire ou l’accumulation de ce médicament est beaucoup plus importante chez l’homme que chez le bétail.

en revanche, les concentrations d’ivermectine rapportées inhibant le coronavirus in vitro étaient nettement plus élevées que celles obtenues dans le poumon ou le plasma humain avec les doses approuvées d’ivermectine. En conséquence, disent les chercheurs,  » la probabilité d’un essai clinique réussi utilisant la dose approuvée d’ivermectine est faible. »

ceci devrait être un avertissement pour mener des études in vitro de médicaments réutilisés à des concentrations sûres et tolérables chez l’homme.,

recommandations futures

Les chercheurs conseillent une étude dose-réponse utilisant un groupe témoin, ainsi que de tester la possibilité d’ivermectine inhalée et d’un traitement combiné.

l’étude dose-réponse devrait commencer par l’ajout de composés potentialisants afin de réduire le seuil d’inhibition virale à hauteur de 0,1 µM au lieu des 5 µM de l’expérience originale. Une surveillance étroite est nécessaire car ces niveaux de dosage et ces protocoles n’ont pas été largement étudiés.,

L’ivermectine inhalée permettrait une posologie plus élevée et une augmentation des concentrations pulmonaires locales sans exposition systémique supplémentaire. Cependant, des études précliniques de sa sécurité et de sa tolérabilité sont nécessaires.

l’étude résume: « il est peu probable que L’ivermectine atteigne la CI50 dans les poumons après administration orale de la dose approuvée ou de doses 10 fois supérieures aux doses approuvées en une seule dose. La dose approuvée d’ivermectine seule a une faible probabilité de succès dans le traitement de COVID-19., »

Avis Important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne sont pas considérés comme concluants, ne guident pas la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou ne sont pas traités comme des informations établies.

Correction

Il est venu à notre attention que le titre original de cet article, « ivermectine seule Non utile dans le traitement de COVID-19 » était par inadvertance trompeur., Le titre a été corrigé pour mieux refléter le titre du document de recherche, « la Dose approuvée D’ivermectine seule n’est pas la Dose idéale pour le traitement de COVID-19 ».

les Citations