Godkjent dose av ivermectin alene ikke er nyttig i behandling av COVID-19

En ny artikkel publisert på preprint server medRxiv i April 2020 viser at bruk av allerede godkjente stoffet ivermectin i kliniske forsøk for å behandle alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) er ikke mulig. Dette strider mot tidligere rapporter av sin evne til å undertrykke virus in vitro.,

En tidligere forskning artikkel publisert i tidsskriftet Antiviral Forskning hevdet at ivermectin in vitro hadde en hemmende action på romanen coronavirus, redusere belastningen av virus-RNA ved 5000 ganger på 48 timer. Den ivermectin dose som brukes i denne studien var 5 µM.

Plasma konsentrasjon av ivermectin

in vitro-studie brukt ivermectin i en konsentrasjon som hemmer 50% av proliferating virus (IC50). Denne konsentrasjonen av 2 µM er 35 ganger høyere enn den maksimale plasma konsentrasjon oppnås i blodet på oral administrasjon av ivermectin på godkjent dose på ca 200 µg/kg. Og dette henviser til den totale plasma konsentrasjon.,

Ivermectin er bundet mye av plasma protein, til melodi av 93%, noe som betyr at den maksimale konsentrasjon av ubundne ivermectin i plasma er flere størrelsesordener mindre.

Når oral ivermectin er gitt i mennesker, den når lungene i ubundet form, og den endelige konsentrasjonen er også avhengig av tilstedeværelse av spesifikke transportproteiner som kan holde stoffet i lungevevet, samt hvor raskt det binder seg til og krysser fet cellemembranen av cellen.,

Urealistisk dosering

Den faktiske konsentrasjonen i den menneskelige lunge kan ikke måles. I storfe eksperimenter, en enkelt dose ble vist å produsere lunge nivåer nesten tre ganger høyere enn den totale plasma-nivå. Til tross for dette, lunge ivermectin konsentrasjoner er «usannsynlig å nå IC50 etter oral administrasjon av godkjent dose for mennesker,» sier forskerne.

Ivermectin har et bredere terapeutisk margin, slik at noen økning i dosen hvis det trengs, uten urimelig å skyve opp risiko for toksisitet., Dette har ført til evaluering av høyere enn normalt doser av ivermectin i en fase 3 studie for å vurdere sikkerheten. En annen fase i rettssaken sett ved doser, 10-brett godkjent dose.

resultatene viste at stoffet ble tolerert med ti-fold dosering regimet, så vel som på 60 mg tre ganger i uken.

Hvordan ble undersøkelsen gjort?

Den nåværende studien var rettet mot å analysere menneskelig dose er nødvendig for å oppnå den eksperimentelle IC50 i lungene. Dette er avgjørende for å planlegge en klinisk studie.

forskerne brukt en befolkning modell for å studere farmakokinetikk av stoffet., Dette inkluderte transitt absorpsjon, bedøve eliminering, og vekten av pasienten. Modellen var basert på en sunn deltakere som tok 12 mg ivermectin muntlig etter mat.

En hundre simuleringer av samlet og bundet ivermectin ble utført for å spore den totale plasma konsentrasjon-tid-profil. Ulike doser ble brukt, for eksempel godkjent dose på 200 µg/kg, 120 mg i én ukentlig dose, og 60 mg tre ganger i uken (på 72 timers mellomrom, i friske forsøkspersoner).,

Disse ekstra simuleringene ble utført på grunn av det faktum at de etter en subkutan dose, ivermectin nivåer holdt seg stabil i storfe lungene for åtte dager. De så falt sakte over 30 dager.

konsentrasjon-tid grafen for ubundne plasma ivermectin ble også spådd fra data. Maksimale plasmakonsentrasjoner ble hentet.

Hva gjorde resultatene viser?

forskerne fant at plasma konsentrasjoner, enten av total, bundet eller ubundet ivermectin ikke nå IC50 selv med en tidoblet økning i dosering eller etter gjentatt dosering., Lunge-konsentrasjon i storfe er på 2,7 ganger høyere enn i plasma, men selv så, lunge konsentrasjoner faller kort av IC50 på 2 µM.

for Å nå dette nivået, ivermectin ville trenge å hope seg opp i lungene mer enn 25 ganger den beregnede pris på godkjent ukentlig dose. For den ukentlige 120 mg dose, ville det behov for å bygge opp over 2,5 ganger. Med 72-time dosering av 60 mg, ville det ha å stige til 5 ganger observert nivå.

estimert akkumulering forhold i lungevevet er 2.,20, noe som resulterer i lunge konsentrasjonene nådde bare en tidel av IC50 på godkjent dose gitt tre ganger i uken. Selv med daglig dosering på godkjent doser, den stiger til bare en fjerdedel av IC50

Hva er implikasjonene av studien?

aktuell tilnærming for å finne en levedyktig terapi for SARS-CoV-2 er å gjenbruke eksisterende legemidler. Over hele verden, ivermectin kom inn utbredt bruk av off-label i respons til news of the in vitro suksess mot viruset.,

i en dose På 150 µg/kg, observasjon av 52 pasienter på mekanisk ventilasjon dukket opp for å vise klinisk nytte med stoffet, i motsetning til over 1900 pasienter på konvensjonell behandling. Selv om disse resultatene må analyseres for å utelukke konfunderende faktorer og skjevheter, på overflaten, de synes å antyde at svært lave lunge konsentrasjoner av ivermectin er i stand til å hemme virus.

med andre ord, selv når den ivermectin konsentrasjonen er ikke på langt nær de IC50, det ser ut til å ha antiviral aktivitet., Dette kan tyde på at lunge distribusjon eller akkumulering av dette stoffet er langt større hos mennesker enn hos storfe.

I motsetning konsentrasjonene av ivermectin rapportert å hemme coronavirus in vitro var markert høyere enn de oppnådde i human-lunge-eller plasma med den godkjente doser av ivermectin. Som et resultat, sier forskerne, «sannsynligheten for en vellykket klinisk studie med godkjent dose av ivermectin er lav.»

Dette bør være en advarsel for å gjennomføre in vitro studier av ombygginger stoffer i konsentrasjoner som er trygt og utholdelig i mennesker.,

Fremtiden anbefalinger

forskerne anbefaler en dose-respons studie med en kontrollgruppe, samt å teste muligheten av inhalert ivermectin og kombinasjonsbehandling.

The dose-respons studie bør begynne med tillegg av potentiating forbindelser for å redusere terskelen for viral hemming til melodi på 0,1 µM snarere enn 5 mikrometer av den opprinnelige eksperimentet. Tett oppfølging er nødvendig siden disse dosering nivåer og protokoller har ikke vært mye studert.,

Inhalert ivermectin ville tillate for høyere dosering og økt lokal lunge konsentrasjoner uten ekstra systemisk eksponering. Imidlertid, prekliniske studier av sikkerhet og toleranse er nødvendig.

studien oppsummerer: «Ivermectin er usannsynlig å nå IC50 i lungene etter oral administrasjon av godkjent dose eller 10x høyere doser enn det som er godkjent doser som en enkelt dose. Godkjent dose av ivermectin alene har en lav sannsynlighet for suksess i behandling av COVID-19.,»

Viktig

medRxiv publiserer foreløpige vitenskapelige rapporter som ikke er fagfellevurdert, og som derfor ikke anses som avgjørende, guide klinisk praksis/helse-relatert atferd, eller behandlet som etablerte informasjon.

Korreksjon

Det har kommet til vår oppmerksomhet at den opprinnelige tittelen på denne artikkelen, «Ivermectin alene ikke er nyttig i behandling av COVID-19» ved en feiltakelse ble misvisende., Tittelen har blitt korrigert for å bedre gjenspeile forskning papir»s tittelen, «Den er Godkjent Dose av Ivermectin Alene er ikke den Ideelle Dose for Behandling av COVID-19».

Referanser