Aprovado dose de ivermectina, sozinho, não é útil no tratamento de COVID-19

Um novo artigo publicado no pré-impressão servidor de medRxiv em abril de 2020 mostra que o uso da droga aprovada ivermectin em ensaios clínicos para tratar a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) não é viável. Isto contradiz os relatórios anteriores sobre a sua capacidade de suprimir o vírus in vitro.,um artigo de pesquisa anterior publicado na revista Antiviral Research alegou que ivermectina in vitro tinha uma ação inibitória no novo coronavírus, reduzindo a carga de RNA viral em 5.000 vezes às 48 horas. A dose de ivermectina utilizada neste estudo foi de 5 µM.

concentração plasmática de ivermectina

o estudo in vitro utilizou ivermectina numa concentração que inibe 50% dos vírus proliferantes (CI50). Esta concentração de 2 µM é 35 vezes superior à concentração plasmática máxima atingida no sangue na administração oral de ivermectina na dose aprovada de aproximadamente 200 µg/kg. E isto refere-se à concentração plasmática total.,a ivermectina liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas em 93%, o que significa que a concentração máxima de ivermectina não ligada no plasma é de várias ordens de magnitude menor.quando a ivermectina oral é administrada em seres humanos, atinge os pulmões na forma livre, e a concentração final também depende da presença de proteínas de transporte específicas que podem manter o fármaco no tecido pulmonar, bem como da rapidez com que se liga e atravessa a membrana celular gorda da célula.,

dose irrealista

a concentração real no pulmão humano não pode ser medida. Em experiências com bovinos, demonstrou-se que uma dose única produzia níveis pulmonares quase três vezes superiores ao nível plasmático total. Apesar disso, as concentrações de ivermectina pulmonar são “improváveis de atingir a CI50 após a administração oral da dose aprovada em humanos”, dizem os pesquisadores.

Ivermectina tem uma margem terapêutica mais ampla, permitindo um aumento da dose, se necessário, sem aumentar indevidamente o risco de toxicidade., Isto levou à avaliação de doses mais elevadas do que o habitual de ivermectina num ensaio de Fase 3 para avaliar a segurança. Outro ensaio de fase I analisou as doses, 10 vezes a dose aprovada.

os resultados mostraram que o fármaco foi tolerado com o regime posológico de dez vezes e com 60 mg três vezes por semana.como foi feito o estudo?

o estudo actual tinha por objectivo analisar a dose humana necessária para atingir a CI50 experimental nos pulmões. Isto é crucial para o planeamento de um ensaio clínico.os investigadores utilizaram um modelo populacional para estudar a farmacocinética do fármaco., Isso incluiu a absorção de trânsito, eliminação de drogas e peso do paciente. O modelo foi baseado em participantes saudáveis que tomaram 12 mg de ivermectina oralmente após a refeição.foram realizadas cem simulações de ivermectina total e ligada para rastrear o perfil de concentração plasmática-tempo total. Foram utilizadas doses diferentes, tais como a dose aprovada de 200 µg/kg, 120 mg numa dose única semanal e 60 mg três vezes por semana (em intervalos de 72 horas, em indivíduos saudáveis).,estas simulações adicionais foram realizadas devido à observação de que, após uma dose subcutânea, os níveis de ivermectina permaneceram estáveis nos pulmões dos bovinos durante oito dias. Eles então declinaram lentamente ao longo de 30 dias.

o gráfico concentração-tempo para a ivermectina plasmática não ligada foi também previsto a partir dos dados. Foram obtidas concentrações plasmáticas totais máximas.

o que os resultados mostram?

os investigadores descobriram que as concentrações plasmáticas, quer da ivermectina total, ligada ou não ligada, não atingiram a CI50, mesmo com um aumento de dez vezes na dose ou após doses repetidas., A concentração pulmonar no gado bovino é 2,7 vezes maior do que no plasma, mas mesmo assim, as concentrações pulmonares ficam aquém da CI50 de 2 µM.para atingir este nível, a ivermectina teria de acumular nos pulmões mais de 25 vezes a taxa calculada na dose semanal aprovada. Para a dose semanal de 120 mg, terá de aumentar mais de 2, 5 vezes. Com a administração de 60 mg por 72 horas, teria de aumentar para 5 vezes o nível observado.a razão de acumulação estimada no tecido pulmonar é 2.,20, o que resulta em concentrações pulmonares que atingem apenas um décimo da CI50 na dose aprovada administrada três vezes por semana. Mesmo com a dose diária em doses aprovadas, aumenta para apenas um quarto da CI50

quais são as implicações do estudo?

a abordagem actual para encontrar uma terapêutica viável para a SARS-CoV-2 consiste em reutilizar medicamentos existentes. Em todo o mundo, o ivermectin passou a utilizar de forma generalizada o off-label em resposta à notícia do sucesso in vitro contra o vírus.,

numa dose de 150 µg / kg, a observação de 52 doentes com ventilação mecânica pareceu mostrar benefício clínico com o fármaco, em contraste com mais de 1.900 doentes com tratamento convencional. Embora estes resultados precisem ser analisados para descartar fatores e preconceitos confusos, na superfície, eles parecem sugerir que concentrações muito baixas de ivermectina no pulmão são capazes de inibir o vírus.por outras palavras, mesmo quando a concentração de ivermectina não está nem perto da CI50, parece ter actividade antiviral., Isto pode sugerir que a distribuição pulmonar ou acumulação desta droga é muito maior nos seres humanos do que no gado.em contrapartida, as concentrações de ivermectina notificadas in vitro como inibidora do coronavírus foram marcadamente mais elevadas do que as atingidas no pulmão ou plasma humano com as doses aprovadas de ivermectina. Como resultado, dizem os pesquisadores, ” a probabilidade de um ensaio clínico bem sucedido usando a dose aprovada de ivermectina é baixa.”

isto deve ser um aviso para a realização de estudos in vitro de medicamentos reutilizados em concentrações seguras e toleráveis em seres humanos.,

futuras recomendações

os investigadores aconselham um estudo de dose-resposta utilizando um grupo de controlo, bem como testar a possibilidade de ivermectina inalada e terapêutica combinada.

o estudo dose-resposta deve começar com a adição de compostos potenciadores para reduzir o limiar de inibição viral até 0, 1 µM em vez dos 5 µM da experiência original. É necessária uma monitorização cuidadosa, uma vez que estes níveis e protocolos de dosagem não foram amplamente estudados.,a ivermectina inalada permitiria uma dosagem mais elevada e um aumento das concentrações pulmonares locais sem exposição sistémica adicional. No entanto, são necessários estudos pré-clínicos sobre a sua segurança e tolerabilidade.

o estudo resume: “é improvável que a ivermectina atinja a CI50 nos pulmões após administração oral da dose ou doses 10x superiores às doses aprovadas como dose única. A dose aprovada de ivermectina em monoterapia tem uma baixa probabilidade de sucesso no tratamento do COVID-19.,”

Nota importante

medRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revistos por pares e, portanto, não são considerados conclusivos, guiam a prática clínica / comportamento relacionado com a saúde, ou tratados como informação estabelecida.chegou-nos à atenção que o título original deste artigo, “Ivermectina por si só não é útil no tratamento da COVID-19”, era inadvertidamente enganador., O título foi corrigido para refletir melhor o artigo de pesquisa “título,” a Dose aprovada de Ivermectina por si só não é a Dose Ideal para o tratamento de COVID-19″.

Citações