Doza aprobată de ivermectina singur nu este util în tratarea COVID-19

O noua lucrare publicata pe preprint server medRxiv în aprilie 2020 arată că deja a aprobat medicamentul ivermectin în studiile clinice pentru a trata sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nu este fezabilă. Acest lucru contrazice rapoartele anterioare ale capacității sale de a suprima virusul in vitro.,un articol de cercetare anterior publicat în revista Antiviral Research a susținut că ivermectina in vitro a avut o acțiune inhibitoare asupra noului coronavirus, reducând încărcarea ARN-ului viral de 5.000 de ori la 48 de ore. Doza de ivermectină utilizată în acest studiu a fost de 5 µM.

concentrația plasmatică a ivermectinei

studiul in vitro a utilizat ivermectina la o concentrație care inhibă 50% din virusurile proliferante (IC50). Această concentrație de 2 µM este de 35 de ori mai mare decât concentrația plasmatică maximă obținută în sânge la administrarea orală de ivermectină la doza aprobată de aproximativ 200 µg/kg. Și aceasta se referă la concentrația plasmatică totală.,Ivermectina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, până la valoarea de 93%, ceea ce înseamnă că concentrația maximă de ivermectină nelegată din plasmă este cu câteva ordine de mărime mai mică.când ivermectina orală este administrată la om, aceasta ajunge la plămâni în formă nelegată, iar concentrația finală depinde și de prezența proteinelor de transport specifice care pot menține medicamentul în țesutul pulmonar, precum și de cât de rapid se leagă și traversează membrana celulară grasă a celulei.,

doze nerealiste

concentrația reală în plămânul uman nu poate fi măsurată. În experimentele la bovine, s-a demonstrat că o singură doză produce niveluri pulmonare de aproape trei ori mai mari decât nivelul plasmatic total. În ciuda acestui fapt, concentrațiile de ivermectină pulmonară sunt „puțin probabil să ajungă la IC50 după administrarea orală a dozei aprobate la om”, spun cercetătorii.

Ivermectina are o marjă terapeutică mai largă, permițând o anumită creștere a dozei, dacă se justifică, fără a crește în mod nejustificat riscul de toxicitate., Aceasta a condus la evaluarea unor doze mai mari decât cele obișnuite de ivermectină într-un studiu de fază 3 pentru a evalua siguranța. Un alt studiu de fază I a analizat dozele, de 10 ori doza aprobată.rezultatele au arătat că medicamentul a fost tolerat cu regimul de dozare de zece ori, precum și la 60 mg de trei ori pe săptămână.

cum a fost realizat studiul?

studiul actual a avut ca scop analizarea dozei umane necesare pentru realizarea IC50 experimental în plămâni. Acest lucru este crucial pentru planificarea unui studiu clinic.

cercetătorii au folosit un model de populație pentru a studia farmacocinetica medicamentului., Aceasta a inclus absorbția de tranzit, eliminarea medicamentului și greutatea pacientului. Modelul sa bazat pe participanți sănătoși care au luat 12 mg ivermectină pe cale orală după masă.

o sută de simulări de ivermectină totală și legată au fost efectuate pentru a urmări profilul concentrației plasmatice totale-timp. Au fost utilizate doze diferite, cum ar fi doza aprobată de 200 µg/kg, 120 mg într-o doză săptămânală unică și 60 mg de trei ori pe săptămână (la intervale de 72 de ore, la subiecți sănătoși).,aceste simulări suplimentare au fost efectuate datorită observației că, după o doză subcutanată, nivelurile de ivermectină au rămas stabile în plămânii bovinelor timp de opt zile. Apoi au scăzut încet peste 30 de zile.graficul concentrație-timp pentru ivermectina plasmatică nelegată a fost, de asemenea, prezis din date. Concentrațiile plasmatice totale maxime au fost obținute.

ce au arătat rezultatele?

cercetătorii au descoperit că concentrațiile plasmatice, indiferent dacă sunt de ivermectină totală, legată sau nelegată, nu au atins IC50 chiar și cu o creștere de zece ori a dozei sau după doze repetate., Concentrația pulmonară la bovine este de 2,7 ori mai mare decât cea plasmatică, dar chiar și așa, concentrațiile pulmonare nu depășesc valoarea IC50 de 2 µM.pentru a atinge acest nivel, ivermectina trebuie să se acumuleze în plămâni de peste 25 de ori rata calculată la doza săptămânală aprobată. Pentru doza săptămânală de 120 mg, ar trebui să se acumuleze de peste 2,5 ori. Cu doza de 72 de ore de 60 mg, ar trebui să crească până la 5 ori nivelul observat.raportul de acumulare estimat în țesutul pulmonar este de 2.,20, ceea ce duce la concentrații pulmonare care ating doar o zecime din CI50 la doza aprobată administrată de trei ori pe săptămână. Chiar și cu dozare zilnică la doze aprobate, se ridică la doar un sfert din IC50

care sunt implicațiile studiului?abordarea actuală de a găsi o terapie viabilă pentru SARS-CoV-2 este de a repurpose medicamentele existente. În întreaga lume, ivermectina a intrat în utilizarea pe scară largă a off-label ca răspuns la vestea succesului in vitro împotriva virusului.,

la o doză de 150 µg/kg, observarea a 52 de pacienți cu ventilație mecanică a părut să prezinte un beneficiu clinic cu medicamentul, spre deosebire de peste 1900 de pacienți aflați în tratament convențional. Deși aceste rezultate trebuie analizate pentru a exclude factorii confuzi și prejudecățile, la suprafață, acestea par să sugereze că concentrațiile pulmonare foarte scăzute ale ivermectinei sunt capabile să inhibe virusul.cu alte cuvinte, chiar și atunci când concentrația de ivermectină nu este aproape de IC50, se pare că are activitate antivirală., Acest lucru ar putea sugera că distribuția pulmonară sau acumularea acestui medicament este mult mai mare la om decât la bovine.în schimb, concentrațiile de ivermectină raportate inhibând coronavirusul in vitro au fost semnificativ mai mari decât cele obținute în plămânul sau plasma umană cu dozele aprobate de ivermectină. Ca rezultat, spun cercetatorii, ” probabilitatea unui studiu clinic de succes folosind doza aprobata de ivermectin este scazuta.acest lucru ar trebui să fie un avertisment pentru a efectua studii in vitro de medicamente repurposed la concentrații care sunt sigure și tolerabile la om.,

recomandări viitoare

cercetătorii recomandă un studiu doză-răspuns utilizând un grup de control, precum și testarea posibilității ivermectinei inhalate și a terapiei combinate.

studiul doză-răspuns ar trebui să înceapă cu adăugarea compușilor de potențare pentru a reduce pragul inhibării virale la valoarea de 0,1 µM, mai degrabă decât la 5 µM din experimentul inițial. Este necesară o monitorizare atentă, deoarece aceste doze și protocoale nu au fost studiate pe scară largă.,ivermectina inhalată ar permite doze mai mari și concentrații pulmonare locale crescute fără expunere sistemică suplimentară. Cu toate acestea, sunt necesare studii preclinice privind siguranța și tolerabilitatea acestuia.

studiul rezumă: „este puțin probabil ca Ivermectina să ajungă la IC50 în plămâni după administrarea orală a dozei aprobate sau a unor doze cu 10x mai mari decât dozele aprobate ca doză unică. Doza aprobată de ivermectină singură are o probabilitate scăzută de succes în tratamentul COVID-19.,”

Important

medRxiv publică preliminar rapoarte științifice care nu sunt peer-revizuite și, prin urmare, nu pot fi considerate concludente, ghid de practică clinică/de sănătate legate de comportament, sau tratate ca informații stabilit.

corecție

ne-a atras atenția că titlul original al acestui articol, „Ivermectina singură care nu este utilă în tratarea COVID-19″ a fost înșelător din neatenție., Titlul a fost corectat pentru a reflecta mai bine titlul lucrării de cercetare,”doza aprobată de ivermectină singură nu este doza ideală pentru tratamentul COVID-19”.

citări