Schválená dávka ivermektinu sám není užitečný v léčbě COVID-19

nový dokument zveřejněný na pracovní server medRxiv v dubnu roku 2020 ukazuje, že použití již schváleného léku ivermectin v klinických studiích k léčbě těžké akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) není možné. To je v rozporu s dřívějšími zprávami o jeho schopnosti potlačit virus in vitro.,

dřívější výzkumný článek publikovaný v časopise Antivirové Výzkumu tvrdila, že ivermectin in vitro měl inhibiční účinek na román koronavirus, čímž se snižuje zatížení virové RNA do 5000 krát v 48 hodin. Ivermektinová dávka použitá v této studii byla 5 µM.

Plazmatické koncentrace ivermektinu

in vitro studie používá ivermectin v koncentraci, která inhibuje 50% z množících virů (IC50). Tato koncentrace 2 µM je 35krát vyšší než maximální plazmatická koncentrace dosažená v krvi při perorálním podání ivermektinu ve schválené dávce přibližně 200 µg / kg. A to se týká celkové plazmatické koncentrace.,

Ivermectin je povinen značně plazmatické bílkoviny, a to ve výši 93%, což znamená, že maximální koncentrace nevázaného ivermektinu v plazmě je o několik řádů méně.

Při ústní ivermektin podáván u lidí, dosáhne plic v nevázané formě, a konečná koncentrace závisí také na přítomnosti specifických transportních proteinů, které mohou udržet drogy v plicní tkáni, stejně jako, jak rychle se váže na a kříže tukové buněčné membrány buňky.,

nerealistické dávkování

skutečnou koncentraci v lidských plicích nelze měřit. Při pokusech s dobytkem bylo prokázáno, že jedna dávka produkuje hladiny plic téměř třikrát vyšší než celková plazmatická hladina. Navzdory tomu jsou koncentrace ivermektinu plic “ nepravděpodobné, že by po perorálním podání schválené dávky u lidí dosáhly IC50,“ říkají vědci.

Ivermectin má širší terapeutické rozmezí, což určité zvýšení dávky, jestliže oprávněná, aniž by nepřiměřeně tlačí nahoru riziko toxicity., To vedlo k vyhodnocení vyšších než obvyklých dávek ivermektinu ve studii fáze 3 za účelem posouzení bezpečnosti. Další studie fáze I se zaměřila na dávky, 10násobek schválené dávky.

výsledky ukázaly, že lék byl tolerován s desetinásobným dávkovacím režimem a také v dávce 60 mg třikrát týdně.

jak byla studie provedena?

současná studie byla zaměřena na analýzu lidské dávky nezbytné k dosažení experimentálního IC50 v plicích. To je zásadní pro plánování klinické studie.

vědci použili populační model ke studiu farmakokinetiky léku., To zahrnovalo absorpci tranzitu, eliminaci léků a hmotnost pacienta. Model byl založen na zdravých účastníků, kteří vzali ivermectin 12 mg perorálně po jídle.

bylo provedeno sto simulací celkového a vázaného ivermektinu pro sledování celkového profilu koncentrace v plazmě. Různé dávky byly použity, jako jsou schválené dávce 200 µg/kg, 120 mg v jedné týdenní dávce a 60 mg třikrát týdně (v 72-hodinových intervalech, u zdravých jedinců).,

Tyto další simulace byly provedeny z důvodu zjištění, že po subkutánním podání dávky, ivermectin úrovni zůstal stabilní u skotu plic osm dní. Ty pak klesaly pomalu přes 30 dní.

graf koncentračního času pro nevázaný plazmatický ivermektin byl také předpovězen z dat. Byly získány maximální celkové plazmatické koncentrace.

co ukázaly výsledky?

vědci zjistili, že plazmatické koncentrace, ať už celkového, vázaného nebo nevázaného ivermektinu, nedosáhly IC50 ani při desetinásobném zvýšení dávky nebo po opakovaném dávkování., Koncentrace plic u skotu je 2,7 krát vyšší než v plazmě, ale přesto koncentrace plic nedosahují IC50 2 µM.

k dosažení této úrovně by se ivermektin musel hromadit v plicích více než 25krát vyšší než vypočtená rychlost při schválené týdenní dávce. Pro týdenní dávku 120 mg by se musela zvýšit více než 2, 5krát. Při 72hodinovém dávkování 60 mg by se muselo zvýšit na 5násobek pozorované hladiny.

odhadovaný akumulační poměr v plicní tkáni je 2.,20, což vede k tomu, že koncentrace plic dosahují pouze desetiny IC50 ve schválené dávce podávané třikrát týdně. I při denním dávkování ve schválených dávkách se zvyšuje pouze na čtvrtinu IC50

jaké jsou důsledky studie?

současný přístup k nalezení životaschopné terapie pro SARS-CoV – 2 je využití stávajících léků. Po celém světě se ivermectin rozšířil o off-label v reakci na zprávy o úspěchu in vitro proti viru.,

v dávce 150 µg / kg se zdálo, že pozorování 52 pacientů na mechanické ventilaci vykazuje klinický přínos s léčivem na rozdíl od více než 1 900 pacientů při konvenční léčbě. I když tyto výsledky je třeba analyzovat, abychom vyloučili další faktory a předsudky, na povrchu, se zdá, že naznačují, že velmi nízké plic koncentrace ivermektinu jsou schopny inhibovat virus.

jinými slovy, i když koncentrace ivermektinu není nikde poblíž IC50, zdá se, že má antivirovou aktivitu., To by mohlo naznačovat, že distribuce plic nebo akumulace tohoto léku je u lidí mnohem větší než u skotu.

naproti tomu koncentrace ivermektinu hlášené inhibicí koronaviru in vitro byly výrazně vyšší než koncentrace dosažené v lidských plicích nebo plazmě se schválenými dávkami ivermektinu. V důsledku toho říkají vědci: „pravděpodobnost úspěšné klinické studie s použitím schválené dávky ivermektinu je nízká.“

toto by mělo být varováním pro provádění studií in vitro repurposed léčiv v koncentracích, které jsou bezpečné a přijatelné u lidí.,

další doporučení

vědci radí studii dávka-odezva pomocí kontrolní skupiny, stejně jako testování možnost vdechnutí ivermectin a kombinované terapie.

Ve studii dávka-odezva by měla začít s přídavkem zesílení sloučeniny snížit prahovou hodnotu virové inhibice ve výši 0,1 µM, spíše než 5 µM původního experimentu. Je zapotřebí pečlivé sledování, protože tyto úrovně dávkování a protokoly nebyly široce studovány.,

inhalovaný ivermektin by umožnil vyšší dávkování a zvýšení lokálních koncentrací plic bez další systémové expozice. Vyžadují se však předklinické studie jeho bezpečnosti a snášenlivosti.

studie shrnuje: „Ivermectin je nepravděpodobné, že k dosažení IC50 v plicích po perorálním podání schválené dávky nebo dávky 10x vyšší než schválené dávky v jedné dávce. Schválená dávka samotného Ivermectinu má nízkou pravděpodobnost úspěchu v léčbě COVID-19.,“

Důležité Upozornění

medRxiv zveřejňuje předběžné vědecké zprávy, které nejsou recenzované, a proto neměly být považovány za průkazné, průvodce klinické praxe/zdraví-související chování, nebo léčených stanovené informace.

Oprava

To má přijít do našeho pozornost, že původní název tohoto článku, „Ivermectin sám není užitečný v léčbě COVID-19“ byl neúmyslně zavádějící., Název byl opraven, aby lépe odrážely výzkum papír“s titul „Schválený Dávka Ivermektinu Sám není Ideální Dávka pro Léčbu COVID-19“.

citace