Die zugelassene Dosis von Ivermectin allein ist bei der Behandlung von COVID-19

nicht sinnvoll Ein neues Papier, das im April 2020 auf dem Preprint-Server medRxiv veröffentlicht wurde, zeigt, dass die Verwendung des bereits zugelassenen Arzneimittels Ivermectin in klinischen Studien zur Behandlung des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nicht möglich ist. Dies widerspricht früheren Berichten über seine Fähigkeit, das Virus in vitro zu unterdrücken.,

Ein früherer Forschungsartikel, der in der Zeitschrift Antiviral Research veröffentlicht wurde, behauptete, dass Ivermectin in vitro eine hemmende Wirkung auf das neuartige Coronavirus hatte und die Belastung der viralen RNA nach 48 Stunden um das 5.000-fache reduzierte. Die in dieser Studie verwendete Ivermectin-Dosis betrug 5 µM.

Plasmakonzentration von Ivermectin

Die In-vitro-Studie verwendet Ivermectin in einer Konzentration, die 50% der proliferierenden Viren hemmt (IC50). Diese Konzentration von 2 µM ist 35-mal höher als die maximale Plasmakonzentration, die im Blut bei oraler Verabreichung von Ivermectin in der zugelassenen Dosis von etwa 200 µg/kg erreicht wurde. Und dies bezieht sich auf die gesamte Plasmakonzentration.,

Ivermectin ist zu 93% weitgehend an Plasmaprotein gebunden, was bedeutet, dass die maximale Konzentration von ungebundenem Ivermectin im Plasma um mehrere Größenordnungen geringer ist.

Wenn orales Ivermectin beim Menschen verabreicht wird, erreicht es die Lunge in ungebundener Form, und die Endkonzentration hängt auch von der Anwesenheit spezifischer Transportproteine ab, die das Arzneimittel im Lungengewebe halten können, sowie davon, wie schnell es an die Fettzellmembran der Zelle bindet und diese durchquert.,

Unrealistische Dosierung

Die tatsächliche Konzentration in der menschlichen Lunge kann nicht gemessen werden. In Viehversuchen wurde gezeigt, dass eine Einzeldosis Lungenspiegel erzeugt, die fast dreimal höher sind als der Gesamtplasmaspiegel. Trotzdem ist es unwahrscheinlich, dass die Ivermectinkonzentrationen in der Lunge nach oraler Verabreichung der zugelassenen Dosis beim Menschen „den IC50 erreichen“, sagen die Forscher.

Ivermectin hat einen breiteren therapeutischen Spielraum, der eine gewisse Erhöhung der Dosis ermöglicht, wenn dies gerechtfertigt ist, ohne das Toxizitätsrisiko übermäßig zu erhöhen., Dies hat in einer Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit zu einer Bewertung der höheren als üblichen Dosen von Ivermectin geführt. Eine weitere Phase-I-Studie betrachtete Dosen, die 10-fache der zugelassenen Dosis.

Die Ergebnisse zeigten, dass das Medikament mit dem zehnfachen Dosierungsregime sowie mit 60 mg dreimal pro Woche toleriert wurde.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Die aktuelle Studie zielte auf die Analyse der menschlichen Dosis ab, die zur Erreichung des experimentellen IC50 in der Lunge erforderlich ist. Dies ist entscheidend für die Planung einer klinischen Studie.

Die Forscher verwendeten ein Populationsmodell, um die Pharmakokinetik des Arzneimittels zu untersuchen., Dies beinhaltete die Transitaufnahme, die Arzneimittelausscheidung und das Gewicht des Patienten. Das Modell basierte auf gesunden Teilnehmern, die 12 mg Ivermectin oral nach dem Essen einnahmen.

Hundert Simulationen von Gesamt-und gebundenem Ivermectin wurden durchgeführt, um das Gesamtplasmakonzentrations-Zeitprofil zu verfolgen. Es wurden verschiedene Dosen verwendet, z. B. die zugelassene Dosis von 200 µg/kg, 120 mg in einer wöchentlichen Einzeldosis und 60 mg dreimal pro Woche (im Abstand von 72 Stunden bei gesunden Probanden).,

Diese zusätzlichen Simulationen wurden aufgrund der Beobachtung durchgeführt, dass nach einer subkutanen Dosis der Ivermectinspiegel in der Lunge acht Tage lang stabil blieb. Sie sank dann langsam über 30 Tage.

Aus den Daten wurde auch der Konzentrations-Zeit-Graph für ungebundenes Plasma-Ivermectin vorhergesagt. Maximale Gesamtplasmakonzentrationen wurden abgeleitet.

Was haben die Ergebnisse gezeigt?

Die Forscher fanden heraus, dass die Plasmakonzentrationen, ob Gesamt -, gebundenes oder ungebundenes Ivermectin, den IC50 auch bei einem zehnfachen Anstieg der Dosierung oder nach wiederholter Dosierung nicht erreichten., Die Lungenkonzentration bei Rindern ist 2,7-mal höher als im Plasma, aber trotzdem liegen die Lungenkonzentrationen unter dem IC50 von 2 µM.

Um dieses Niveau zu erreichen, müsste Ivermectin in der Lunge mehr als das 25-fache der berechneten Rate bei der zugelassenen wöchentlichen Dosis ansammeln. Für die wöchentliche 120-mg-Dosis müsste sie sich über das 2,5-fache ansammeln. Bei der 72-stündigen Dosierung von 60 mg müsste es auf das 5-fache des beobachteten Spiegels ansteigen.

Das geschätzte Akkumulationsverhältnis im Lungengewebe beträgt 2.,20, was dazu führt, dass Lungenkonzentrationen bei der zugelassenen Dosis, die dreimal pro Woche verabreicht wird, nur ein Zehntel des IC50 erreichen. Selbst bei täglicher Dosierung in zugelassenen Dosen steigt sie auf nur ein Viertel des IC50

Was sind die Auswirkungen der Studie?

Der derzeitige Ansatz zur Suche nach einer tragfähigen Therapie für das SARS-CoV-2 besteht darin, vorhandene Medikamente umzuverwenden. Auf der ganzen Welt wurde Ivermectin als Reaktion auf die Nachricht vom In-vitro-Erfolg gegen das Virus in großem Umfang von Off-Label verwendet.,

Bei einer Dosis von 150 µg/kg schien die Beobachtung von 52 Patienten unter mechanischer Beatmung im Gegensatz zu über 1.900 Patienten unter konventioneller Behandlung einen klinischen Nutzen mit dem Medikament zu zeigen. Obwohl diese Ergebnisse analysiert werden müssen, um Störfaktoren und Verzerrungen auszuschließen, scheinen sie oberflächlich darauf hinzudeuten, dass sehr niedrige Lungenkonzentrationen von Ivermectin in der Lage sind, das Virus zu hemmen.

Mit anderen Worten, selbst wenn sich die Ivermectinkonzentration nicht in der Nähe des IC50 befindet, scheint sie antivirale Aktivität zu haben., Dies könnte darauf hindeuten, dass die Lungenverteilung oder-akkumulation dieses Arzneimittels beim Menschen weitaus größer ist als bei Rindern.

Im Gegensatz dazu waren die Konzentrationen von Ivermectin, die das Coronavirus in vitro hemmten, deutlich höher als die, die in der menschlichen Lunge oder im Plasma mit den zugelassenen Dosen von Ivermectin erreicht wurden. Infolgedessen, sagen die Forscher, “ ist die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen klinischen Studie mit der zugelassenen Dosis von Ivermectin gering.“

Dies sollte eine Warnung sein, In-vitro-Studien zu wiederverwendbaren Arzneimitteln in Konzentrationen durchzuführen, die beim Menschen sicher und verträglich sind.,

Zukünftige Empfehlungen

Die Forscher empfehlen eine Dosis-Wirkungs-Studie unter Verwendung einer Kontrollgruppe sowie die Prüfung der Möglichkeit einer inhalativen Ivermectin-und Kombinationstherapie.

Die Dosis-Wirkungs-Studie sollte mit der Zugabe potenzierender Verbindungen beginnen, um die Schwelle der Virushemmung auf 0,1 µM und nicht auf 5 µM des ursprünglichen Experiments zu reduzieren. Eine genaue Überwachung ist erforderlich, da diese Dosierungen und Protokolle nicht umfassend untersucht wurden.,

Inhaliertes Ivermectin würde eine höhere Dosierung und erhöhte lokale Lungenkonzentrationen ohne zusätzliche systemische Exposition ermöglichen. Es sind jedoch präklinische Untersuchungen seiner Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich.

Die Studie fasst zusammen: „Es ist unwahrscheinlich, dass Ivermectin den IC50 in der Lunge nach oraler Verabreichung der zugelassenen Dosis oder Dosen erreicht, die 10x höher sind als die zugelassenen Dosen als Einzeldosis. Die zugelassene Dosis von Ivermectin allein hat eine geringe Erfolgswahrscheinlichkeit bei der Behandlung von COVID-19.,“

Wichtiger Hinweis

medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht Peer-reviewed sind und daher nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden.

Korrektur

Es ist uns aufgefallen, dass der ursprüngliche Titel dieses Artikels „Ivermectin allein nicht nützlich bei der Behandlung von COVID-19″ versehentlich irreführend war., Der Titel wurde korrigiert, um den Titel der Forschungsarbeit besser widerzuspiegeln:“Die zugelassene Dosis von Ivermectin allein ist nicht die ideale Dosis für die Behandlung von COVID-19“.

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