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Il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) è una delle condizioni più comuni dell’infanzia1, 2 e viene tipicamente trattato con farmaci. Una volta iniziato, il farmaco diventa spesso una terapia cronica e si stima che circa il 30% dei pazienti continui il trattamento farmacologico fino all’adulto3. Di conseguenza, è probabile che questi farmaci vengano utilizzati da donne in gravidanza, sollevando preoccupazioni sulla possibile esposizione fetale., Una recente pubblicazione ha osservato che gli studi di premercato si sono concentrati solo sulla sicurezza e l’efficacia a breve termine di questi farmaci nei bambini4; inoltre, nessuno studio di premarketing si è concentrato sulle donne in gravidanza e sulla loro prole. Per identificare la prevalenza dell’uso di farmaci ADHD tra le donne in gravidanza, abbiamo esaminato i dati dello studio sui difetti alla nascita dello Slone Epidemiology Center (BDS), uno sforzo di sorveglianza del controllo dei casi in corso incentrato sui difetti alla nascita in relazione all’uso di farmaci prenatali.

I metodi BDS sono stati descritti in precedenza5-7., I neonati con una vasta gamma di malformazioni (casi) sono identificati presso centri di studio ospedalieri e registri di difetti alla nascita basati sullo stato; durante gli anni della presente analisi, questi includono le aree circostanti Philadelphia, Toronto (fino al 2003), San Diego (iniziato 2000) e Nashville (iniziato 2012), così come una parte dello Stato di New York e lo stato del Massachusetts. Un campione di neonati non formati (controlli) è identificato negli ospedali di studio in tutti i centri; nel 1998, l’iscrizione nel Massachusetts è stata ampliata per includere un campione casuale di neonati basato sulla popolazione., L’analisi attuale è stata limitata alle interviste condotte tra 1998 (corrispondente a donne il cui ultimo periodo mestruale era in 1997) e luglio, 2014 (LMPs in 2013).

Per identificare l’esposizione ai farmaci, BDS utilizza una serie di domande progettate per massimizzare il richiamo. Per prima cosa informiamo su malattie e condizioni specifiche che potrebbero essersi verificate durante la gravidanza, seguite da domande sull’uso di farmaci per indicazioni specifiche; quindi informiamo su alcuni farmaci specificamente denominati., Nel mese di luglio, 2013, abbiamo aggiunto un’indicazione specifica per ADD/ADHD (“disturbo dell’attenzione, [ex, ADD o ADHD”). Prima di questo, questi farmaci sono stati tipicamente segnalati in risposta all’indicazione “Altra condizione psicologica” o “Farmaco per qualsiasi altro motivo.”A causa di questo cambiamento nella specificità della domanda, abbiamo esaminato le tendenze separatamente per le interviste condotte prima e dopo la sua introduzione., Abbiamo definito i farmaci usati per trattare l’ADHD come uno dei seguenti: sali misti di anfetamine (Adderall®/Adderall XR® e generici), metilfenidato HCl (Ritalin®, Concerta® e generici), lisdexamfetamine dimesylate (Vyvanse®), dextroamphetamine (Dexedrine® e generici) e atomoxetina (Strattera®). Abbiamo incluso tutte le esposizioni in qualsiasi momento dal LMP attraverso la gravidanza.

Questo studio è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale del Boston University Medical Center e da tutte le istituzioni partecipanti, a seconda dei casi.,

C’erano 29.540 donne intervistate tra il 1998 e il 2014; 87 hanno riportato l’esposizione a un farmaco ADHD. Mentre la prevalenza complessiva dell’uso di qualsiasi farmaco ADHD era dello 0,3%, c’è stato un marcato aumento della prevalenza dell’uso nel periodo dello studio, dallo 0,2% per le donne con date LMP nel 1997-98 all ‘ 1,3% per le donne con date LMP nel 2013 (test Cochran-Armitage a 2 lati per trend: p<.0001), Figura 1)., A causa dell’aggiunta di una specifica indicazione ADHD pronta a metà 2013, che colpisce le donne con date LMP nel 2012, abbiamo esaminato la prevalenza di utilizzo per l’anno LMP 2012 a seconda che le interviste siano state condotte prima o dopo il cambiamento. Per i soggetti con LMPs nel 2012, 902 sono stati intervistati prima dell’introduzione del nuovo prompt e l’uso è stato dello 0,9%; tra i 1.352 intervistati con il nuovo prompt, la prevalenza è stata dell ‘ 1,0%. Abbiamo quindi combinato i dati pre e post-modifica.,

Il farmaco ADHD più comunemente riportato era sali misti di anfetamine (Adderall® / Adderall XR® e generici), che rappresentavano il 57,5% delle esposizioni totali. L’uso di questo prodotto non è stato riportato per gli anni LMP 1997-98, mentre per l’anno LMP 2013 la prevalenza è stata 1.,0% (test Cochran-Armitage a 2 lati per trend: p<.0001, Figura 1); questo aumento rappresenta interamente l’aumento complessivo dei farmaci ADHD. Altri farmaci inclusi metilfenidato (Ritalin®, Concerta® e generici), lisdexamfetamine dimesilato (Vyvanse®), e atomoxetina HCl (Strattera®), pari a 29.9. 5,7 e 3,4% delle esposizioni totali, rispettivamente.

Delle 87 donne che sono state esposte a un farmaco ADHD, tutte tranne una lo hanno usato durante il primo trimestre; 18 (20,7%) hanno continuato l’uso nel secondo trimestre e 11 (12.,6%) continuato nel terzo trimestre.

Abbiamo osservato una tendenza marcatamente crescente nell’uso di farmaci ADHD in gravidanza da 1998 a 2013. Dati altri rapporti che documentano che l’uso di questi farmaci è in aumento nella popolazione adulta, questo non è sorprendente2, 8. A nostra conoscenza, solo un altro studio, condotto in Danimarca, ha esaminato le tendenze nell’uso dei farmaci ADHD in particolare tra le donne incinte9., La nostra osservazione, insieme a risultati simili dalla Danimarca fino al 20109, suscita particolare preoccupazione perché le donne incinte costituiscono una popolazione speciale per la quale l’esposizione comporta un rischio potenziale non solo per la donna stessa, ma anche per il feto che porta in grembo. Negli studi sugli animali, il metilfenidato non ha prodotto effetti teratogeni nei topi o nei ratti; nei conigli, solo dosi che erano circa 40 volte la dose massima raccomandata nell’uomo hanno determinato un aumento del rischio di spina bifida10. Anfetamine somministrate per via orale in dosi di circa 1.,5 e 8 volte la dose umana normale sia ai topi che ai conigli gravidi non hanno avuto effetti apparenti sullo sviluppo fetale, sebbene le dosi parenterali a circa 6 volte la dose umana abbiano provocato malformazioni fetali nei topi.11 Tuttavia, è importante notare che gli studi sugli animali non sono predittivi degli effetti sull’umano12; la teratogenicità negli animali non implica lo stesso effetto nell’uomo e la mancanza di teratogenicità negli animali non garantisce alcun effetto sull’umano13.,

I pochi studi sull’uomo che hanno esplorato i possibili effetti di questi farmaci sul feto includevano solo un piccolo numero di soggetti 14, 15 o erano principalmente focalizzati sul metilfenidato15–17, mentre la nostra esperienza indica che i sali misti di anfetamine sono di gran lunga il farmaco ADHD più comune (e più rapido aumento) usato dalle donne incinte negli Stati,

Con una prevalenza di esposizione ora di circa l ‘ 1%, questi farmaci sono tra i farmaci da prescrizione più comunemente usati in gravidanza,18, 19 ed è anche possibile che l’uso aumenti ulteriormente man mano che più donne la cui esposizione è iniziata nell’infanzia entrano in età fertile. Ulteriori esposizioni potrebbero verificarsi da indicazioni estese in quanto almeno un farmaco è attualmente in fase di revisione per una possibile nuova indicazione per il trattamento dell’abbuffata20, 21.

Questo studio si basa sull’auto-report, che rappresenta sia una limitazione potenziale che una forza., La limitazione si riferisce alla possibile underreporting; tuttavia, la nostra intervista è progettata per massimizzare recall22. Un punto di forza del nostro approccio è che le analisi basate sulle esposizioni identificate attraverso altre fonti, ad esempio le cartelle cliniche o i dati relativi alle richieste, possono includere prescrizioni non riempite o non utilizzate e non riescono a catturare i farmaci presi in prestito23, che possono avere un impatto importante sui risultati.,

L’aumento dell’uso di farmaci ADHD in gravidanza, e in particolare Adderall®/Adderall XR®, sali misti di anfetamine), insieme alla preoccupante mancanza di informazioni sui potenziali rischi fetali nell’uomo, indicano che questa è un’area in cui sono urgentemente necessari studi post-marketing.