De erkende dosis ivermectin alleen niet nuttig bij de behandeling van COVID-19

Een nieuw artikel gepubliceerd op de preprint server medRxiv in April 2020 blijkt dat het gebruik van de reeds goedgekeurde drug ivermectin in klinische studies voor de behandeling van ernstige acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is niet haalbaar. Dit is in tegenspraak met eerdere rapporten over zijn vermogen om het virus in vitro te onderdrukken.,

een eerder onderzoeksartikel gepubliceerd in het tijdschrift Antiviral Research beweerde dat ivermectin in vitro een remmende werking had op het nieuwe coronavirus, waardoor de belasting van viraal RNA na 48 uur met 5.000 keer werd verminderd. De in dit onderzoek gebruikte dosis ivermectine bedroeg 5 µM.

plasmaconcentratie van ivermectine

het in vitro onderzoek gebruikte ivermectine in een concentratie die 50% van prolifererende virussen remt (IC50). Deze concentratie van 2 µM is 35 keer hoger dan de maximale plasmaconcentratie die in bloed wordt bereikt bij orale toediening van ivermectine in de goedgekeurde dosis van ongeveer 200 µg/kg. En dit verwijst naar de totale plasmaconcentratie.,

ivermectine wordt in hoge mate gebonden door plasma-eiwitten, met een waarde van 93%, wat betekent dat de maximale concentratie van ongebonden ivermectine in het plasma enkele ordes van grootte minder is.

wanneer oraal ivermectine bij mensen wordt toegediend, bereikt het de longen in ongebonden vorm, en de uiteindelijke concentratie hangt ook af van de aanwezigheid van specifieke transporteiwitten die het geneesmiddel in het longweefsel kunnen houden, evenals hoe snel het zich bindt aan en het vetcelmembraan van de cel passeert.,

onrealistische dosering

de werkelijke concentratie in de menselijke long kan niet worden gemeten. Bij rundvee-experimenten werd aangetoond dat een enkele dosis longniveaus produceert die bijna drie keer hoger zijn dan het totale plasmaniveau. Ondanks dit, Long ivermectine concentraties zijn ” onwaarschijnlijk om de IC50 te bereiken na orale toediening van de goedgekeurde dosis bij mensen,” zeggen de onderzoekers.

ivermectine heeft een bredere therapeutische marge, waardoor enige verhoging van de dosis mogelijk is indien gerechtvaardigd, zonder het risico op toxiciteit onnodig te verhogen., Dit heeft geleid tot de evaluatie van hogere dan gebruikelijke doses ivermectine in een fase 3-studie om de veiligheid te beoordelen. In een andere fase I-studie werden doses onderzocht die 10 maal hoger waren dan de goedgekeurde dosis.

de resultaten toonden aan dat het geneesmiddel werd verdragen met het tienvoudige doseringsregime en met 60 mg driemaal per week.

hoe werd het onderzoek uitgevoerd?

het huidige onderzoek was gericht op het analyseren van de dosis bij de mens die nodig is om de experimentele IC50 in de longen te bereiken. Dit is cruciaal voor het plannen van een klinische proef.

de onderzoekers gebruikten een populatiemodel om de farmacokinetiek van het geneesmiddel te bestuderen., Dit omvatte de transit absorptie, geneesmiddel eliminatie, en het gewicht van de patiënt. Het model was gebaseerd op gezonde deelnemers die 12 mg ivermectine oraal na voedsel namen.

honderd simulaties van totaal en gebonden ivermectine werden uitgevoerd om het totale plasmaconcentratie-tijdprofiel te volgen. Er werden verschillende doses gebruikt, zoals de goedgekeurde dosis van 200 µg / kg, 120 mg in een enkele wekelijkse dosis en 60 mg driemaal per week (met tussenpozen van 72 uur, bij gezonde proefpersonen).,

deze aanvullende simulaties werden uitgevoerd omdat werd geconstateerd dat na een subcutane dosis de ivermectinespiegels gedurende acht dagen stabiel bleven in de runderlongen. Ze daalden langzaam over 30 dagen.

de concentratie-tijdgrafiek voor ongebonden plasma ivermectine werd ook voorspeld op basis van de gegevens. Maximale totale plasmaconcentraties werden afgeleid.

wat lieten de resultaten zien?

de onderzoekers stelden vast dat de plasmaconcentraties van totaal, gebonden of ongebonden ivermectine de IC50 niet bereikten, zelfs niet bij een vertienvoudiging van de dosering of na herhaalde toediening., De longconcentratie bij rundvee is 2,7 keer hoger dan in plasma, maar toch blijven de longconcentraties achter bij de IC50 van 2 µM.

om dit niveau te bereiken, zou ivermectine meer dan 25 maal de berekende snelheid in de longen moeten ophopen bij de goedgekeurde wekelijkse dosis. Voor de wekelijkse dosis van 120 mg zou het meer dan 2,5 keer moeten opbouwen. Met het 72 uur doseren van 60 mg, zou het tot 5 keer het waargenomen niveau moeten stijgen.

de geschatte accumulatieratio in het longweefsel is 2.,20, wat resulteert in longconcentraties die slechts een tiende van de IC50 bereiken bij de goedgekeurde dosis die driemaal per week wordt toegediend. Zelfs bij dagelijkse toediening van goedgekeurde doses stijgt het tot slechts een vierde van de IC50

Wat zijn de implicaties van het onderzoek?

de huidige aanpak om een levensvatbare therapie voor SARS-CoV-2 te vinden is bestaande geneesmiddelen te hergebruiken. Over de hele wereld, kwam ivermectin in wijdverspreid gebruik van off-label in antwoord op het nieuws van het in vitro succes tegen het virus.,

bij een dosis van 150 µg / kg bleek observatie van 52 patiënten met mechanische beademing klinisch voordeel te tonen met het geneesmiddel in tegenstelling tot meer dan 1.900 patiënten met conventionele behandeling. Hoewel deze resultaten moeten worden geanalyseerd om verstorende factoren en vooroordelen uit te sluiten, op het oppervlak, lijken ze te suggereren dat zeer lage longconcentraties van ivermectine in staat zijn om het virus te remmen.

met andere woorden, zelfs wanneer de ivermectineconcentratie niet in de buurt van de IC50 komt, lijkt deze antivirale activiteit te hebben., Dit zou kunnen suggereren dat de longdistributie of accumulatie van deze drug is veel groter bij de mens dan bij vee.

daarentegen waren de concentraties van ivermectine die in vitro werden gemeld als remming van het coronavirus aanzienlijk hoger dan de concentraties die werden bereikt in humane longen of plasma met de goedgekeurde doses ivermectine. Als gevolg, zeggen de onderzoekers, ” de kans op een succesvolle klinische proef met behulp van de goedgekeurde dosis ivermectine is laag.”

Dit dient een waarschuwing te zijn om in vitro studies uit te voeren met geneesmiddelen voor herbestemming in concentraties die veilig en draaglijk zijn bij mensen.,

toekomstige aanbevelingen

de onderzoekers adviseren een dosis-responsstudie met behulp van een controlegroep, alsook het testen van de mogelijkheid van geïnhaleerde ivermectine en combinatietherapie.

Het dosis-responsonderzoek moet beginnen met de toevoeging van potentiaterende verbindingen om de drempel van virale remming te verlagen tot 0,1 µM in plaats van de 5 µM van het oorspronkelijke experiment. Nauwgezette controle is vereist omdat deze doseringsniveaus en protocollen niet op grote schaal zijn bestudeerd.,

geïnhaleerd ivermectine zou een hogere dosering en verhoogde lokale longconcentraties mogelijk maken zonder extra systemische blootstelling. Preklinische studies naar de veiligheid en verdraagbaarheid zijn echter vereist.

De studie vat samen: “het is onwaarschijnlijk dat ivermectine de IC50 in de longen bereikt na orale toediening van de goedgekeurde dosis of doses die 10x hoger zijn dan de goedgekeurde doses als enkelvoudige dosis. De goedgekeurde dosis ivermectine alleen heeft een lage kans op succes in de behandeling van COVID-19.,”

Belangrijke Mededeling

medRxiv publiceert voorlopige Wetenschappelijke Rapporten die niet peer-reviewed zijn en daarom niet als sluitende leidraad voor klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag worden beschouwd, of worden behandeld als gevestigde informatie.

correctie

Het is onder onze aandacht gekomen dat de oorspronkelijke titel van dit artikel, “ivermectine alleen niet nuttig bij de behandeling van COVID-19” onbedoeld misleidend was., De titel is gecorrigeerd om beter de titel van het onderzoeksdocument “te weerspiegelen,” de goedgekeurde dosis ivermectine alleen is niet de ideale dosis voor de behandeling van COVID-19″.