förkortning av röda blodkroppar hos patienter med tidig kronisk njursjukdom

Abstrakt

bakgrund: även om minskad livslängd för röda blodkroppar (RBC) har rapporterats vara en bidragande faktor till anemi hos patienter med kronisk njursjukdom i slutstadiet (CKD), finns det begränsade data om RBC-livslängd i tidigt stadium CKD. Serum erytropoietin (EPO) anses vara en primär orsaksfaktor för renal anemi., Syftet med denna studie var att jämföra RBC-livslängden, serum EPO-nivåerna och andra njuranemiindikatorer över CKD-scengrupper av patienter och att analysera effekterna av etiologiska faktorer på renal anemi. Metoder: en kohort på 74 rökfria patienter med CKD inkluderades, inklusive 15 i steg 1, 18 i steg 2, 15 i steg 3, 15 i steg 4 och 11 i steg 5. RBC livslängd bestämdes av co utandningsprov. Potentiella korrelationer av hemoglobin (HB) koncentration med RBC livslängd, retikulocytantal (Ret) och nivåer av EPO, ferritin, folsyra och vitamin B12 analyserades., Resultat: CKD-progression var associerad med minskad (HB) och RBC-livslängd. RBC livslängd löptider i CKD steg 1-5 var 122 ± 50, 112 ± 26, 90 ± 32, 88 ± 28, och 60 ± 24 dagar. RBC livslängd medel för steg 3, 4 och 5 grupper var betydligt kortare än de för steg 1 och 2 grupper. Serum EPO skilde sig inte signifikant mellan CKD-scengrupperna. (Hb) korrelerade direkt med RBC livslängd (r = 0, 372, p = 0, 002) och Ret (r = 0, 308, p = 0, 011), men korrelerade inte med serum EPO, ferritin, folsyra eller vitamin B12-nivåer., Slutsatser: minskad RBC-livslängd i tidigt stadium CKD, vilket visas i denna studie, tyder på att ökad RBC-förstöring kan spela en viktigare etiologisk roll vid renal anemi än andra indikatorer hos patienter med CKD.

© 2019 författaren(s) publicerad av S. Karger AG, Basel

introduktion

anemi är en vanlig komplikation av kronisk njursjukdom (CKD) som tenderar att förvärras med CKD-progression ., Utvecklingen av renal anemi har hänförts till flera processer, inklusive erytropoietin (EPO) brist, undertryckande av benmärgsfunktion genom uremiska toxiner, järnbrist och andra näringsunderskott, blödning, infektion, underliggande hematologisk sjukdom, hyperparatyreoidism, näringsunderskott och en onormalt kort röd blodcell (RBC) livslängd . Otillräcklig EPO-produktion för att upprätthålla erytropoes har ansetts vara en primär etiologisk faktor för renal anemi. Rekombinant humant EPO (rhuEPO) terapi har varit mycket effektiv för att förbättra renal anemi sedan 1989., EPO-resistens kan dock förhindra att patienternas hemoglobinnivåer (HB) når målvärden även efter att ha fått en högdos rhuEPO-behandling i 4-6 månader. Dessutom ökar högdos rhuEPO risken för hjärt-kärlsjukdom och dödlighet , och kan till och med främja cancerprogression .

RBC-livslängd har visat sig vara onormalt kort hos patienter med njursvikt . RBC livslängd avser den tid som RBC överlever i omlopp efter att de släppts från benmärg., Den vanligen refererade normala vuxna RBC-livslängden på cirka 120 dagar härleddes från den transfuserade allogena RBC-överlevnadstiden. Övervakningen av RBC-livslängden har dock komplicerats av det faktum att etablerade RBC-livslängdsmätmetoder med radioaktiv isotopmärkning är besvärliga och tidskrävande. Dessutom hade tidigare studier av RBC-livslängd med sådana tekniker små provstorlekar och RBC-livslängdsdata från patienter i tidigt stadium CKD är begränsade. Därför kan RBC – livslängden förkortas i samband med renal anemi underskattas.,

baserat på upptäckten att endogen CO härstammar huvudsakligen från heme oxidation associerad med HB nedbrytning efter RBC bristning, Strocchi et al. och Furne et al. utvecklat en enkel, snabb och korrekt metod, känd som co breath test, för RBC livslängd bestämning. Ett nyutvecklat automatiserat instrument baserat på Levitts Co-utandningstest gör att RBC-mätningar kan tas med lätthet i kliniska miljöer ., Syftet med denna studie var således att använda detta nya automatiserade Co-andningstest för att undersöka RBC-livslängd över CKD-steg och för att bedöma nyttan av denna bedömning i förhållande till andra njuranemiindikatorer, såsom EPO-nivåer.

material och metoder

försökspersoner

en kohort av 74 rökfria patienter som diagnostiserats med CKD rekryterades från Avdelningen för nefrologi vid Shenzhen Nanshan Hospital, Guangdong Medical School, Shenzhen, Kina. Kohorten består av 50 män (medelålder ± SD 48 ± 15 år) och 24 kvinnor (medelålder ± SD 45 ± 16 år)., De delades in i följande 5 CKD-scengrupper baserade på kdigo-riktlinjer: steg 1, n = 15; steg 2, n = 18; steg 3, n = 15; steg 4, n = 15; och steg 5, n = 11. Det tillstånd som ligger bakom CKD var IGA nefropati hos 19 individer, diabetes mellitus hos 17, kronisk glomerulonefrit hos 9, andra faktorer hos 29 individer. Uteslutningskriterierna inkluderade mottagande av rhuEPO, folsyra, kalybeat och/eller vitamin B12-behandlingar; tydligt tecken på akut infektion; och komorbiditetsdiagnos med hemorragisk sjukdom, kronisk lungsjukdom eller cancer., Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke att delta i studien. Studieprotokollet godkändes av den institutionella Gransknings styrelsen för Nanshan Hospital.

indikatorer på anemi

samma dag som alveolär luftprovtagning utfördes samlades blodprover i perifera vener för detektering av anemi indikatorer inklusive RBC livslängd, (Hb), retikulocytantal (Ret), EPO-nivåer, ferritinnivåer, folsyra nivåer och vitamin B12 nivåer.,

RBC-livslängd

i enlighet med Levitts Co-utandningstest mättes den genomsnittliga RBC-livslängden som den totala kapaciteten för CO från HB-nedbrytning dividerad med den mängd CO som frigjorts per dag. Alveolära luftprover samlades på morgonen utan fastande krav. Kort, efter en djup inspiration, höll varje ämne andan i 10 s och utandades sedan in i insamlingssystemet genom ett munstycke.,

uppsamlingssystemet kasserade de första 300 mL av volymen, som ansågs innehålla död rymdgas, och riktade sedan efterföljande alveolär luft automatiskt till en folieuppsamlingspåse. Vid behov upprepades proceduren tills det uppsamlade luftprovet nådde uppsamlingspåsens kapacitet på 1 000 mL. Den fyllda påsen lossnade och förseglades omedelbart. Atmosfäriska prover samlades strax efter andningsprovtagning. Alveolär luft och atmosfäriska prover lagrades vid rumstemperatur och analyserades inom 5 dagar., Instrumentet som används för att bestämma RBC livslängd var ELS-testare (Seekya Biotec Co., Ltd., Shenzhen, Kina), som mäter endogen CO genom icke-dispersiv infraröd jämförelse av CO-halten inom ett alveolärt luftprov jämfört med det i det medföljande atmosfäriska luftprovet med hjälp av Levitt formel . Användning av detta instrument innebar ett enkelt 3-stegsprotokoll: (1) tillsats av alveolära och miljöprover; (2) inmatning av (Hb) information; och (3) Tryck på en startmätningsknapp. Mätningarna och beräkningarna för varje bedömning slutfördes inom 15 min.,

njurfunktion

uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) beräknades enligt IDMS-korrigerad förenklad MDRD formel där MDRD–eGFR = 175 × serumkreatinin (mg/dL)-1.154 × ålder (år)-0.203. Serumkreatinin erhölls från laboratoriearkivet som mättes inom 2 dagar efter RBCs-livspan-mätningen.

statistisk analys

normalt distribuerade data, inklusive RBC lifespan, (Hb), EPO-nivå och eGFR-data, gavs som medel med SDs., Onormalt distribuerade data, inklusive Ret, ferritin, folsyra och vitamin B12-nivåer, anges som medianvärden med interquartile intervall. Pearson och Spearman analyser användes för att analysera korrelationer mellan normalt och icke-normalt distribuerade datauppsättningar. Partiell korrelationsanalys användes för att detektera oberoende korrelationer mellan variabler. Parade t-test och icke-parametriska test utfördes för att jämföra data mellan CKD-steggrupper för normalt respektive icke-normalt distribuerade data. De statistiska analyserna genomfördes i SPSS 22.,0 (SPSS för Windows, version 22, SPSS, Chicago, IL, USA). p< 0,05 ansågs vara signifikant.

resultat

Variabla skillnader mellan STEGGRUPPERNA för CKD

inga effekter av ålder eller kön observerades. De genomsnittliga RBC-livslängden och data för 6 andra indikatorer på anemi rapporterades för varje CKD-scengrupp i Tabell 1. (Hb) minskade med ökande CKD stadium (Tabell 1). Samtidigt observerades en gradvis minskning av RBC-livslängden med framåtgående CKD-stadium, vilket visas i Tabell 1 och figur 1., Den genomsnittliga livslängden för RBC som erhölls för CKD-steg 1-gruppen låg inom normalområdet, medan den som erhölls för CKD-steg 2-gruppen var något under normalområdet, även om de två inte skilde sig signifikant från varandra. De genomsnittliga RBC-livslängden som erhölls för CKD-steg 3, 4 och 5-grupperna var signifikant kortare än de värden som erhölls för CKD-steg 1 och 2-grupperna (p < 0,05). I synnerhet var den genomsnittliga RBC-livslängden som erhölls för CKD-steg 5-gruppen hälften av storleken på den genomsnittliga RBC-livslängden som erhölls för CKD-steg 1-gruppen.

Ret skilde sig inte signifikant bland CKD-scenen 1-4-grupperna, men var signifikant kortare i CKD-scenen 5-gruppen än i CKD-scenen 1-gruppen (p < 0,05). Mean blood ferritin, folsyra och vitamin B12-nivåer skilde sig inte signifikant mellan någon av CKD-scengrupperna. På samma sätt skilde sig EPO inte signifikant mellan någon av grupperna (Fig. 2).

Variabla korrelationer med (Hb)

diskussion

i denna studie fann vi att RBC-livslängden förkortas, vilket återspeglar hastigheten på RBC-bristning och har tidigare associerats med CKD endast vid avancerade CKD-steg, var uppenbar redan hos patienter i tidigt skede CKD., Ret, som återspeglar benmärgs hematopoetisk funktion, minskade inte signifikant tills CKD-steg 5. Vi hittade inte relationer av CKD-scenen med EPO, ferritin, folsyra eller vitamin B12-nivåer. I synnerhet gav vår användning av ett högeffektivt, automatiserat RBC-livslängdsmätinstrument fördelen att möjliggöra en större provstorlek av deltagarna att analyseras i förhållande till tidigare studier av RBC-livslängd.

i grunden uppstår anemi när det finns en obalans mellan erytropoes och RBC-nedbrytning., I den nuvarande kohorten av 74 CKD-patienter framkom RBC-livslängd förkortning som ett primärt korrelat av renal anemi, med andra implicerade faktorer, särskilt EPO-nivåer, som verkar vara mindre viktiga eller obetydliga. Dessa data indikerar att bidraget från RBC-bristning till etiologin av renal anemi bör undersökas ytterligare.

korrelationen mellan RBC-livslängden och eGFR tyder på att det finns okända patogena faktorer på jobbet under tidigt stadium CKD som är förknippade med nedgången av eGFR. På 1960-talet, Loge et al., och Desforges och Dawson observerade att när blod från uremiska patienter omvandlades till mottagare med normala blodurea nivåer, behöll mottagarna en normal RBC-livslängd, medan när blod från normala givare omvandlades till uremiska patienter observerades en minskning av RBC-livslängden . Därför visade det sig att serum hos de uremiska patienterna innehöll någon faktor eller faktorer som påskyndade eryptosis eller RBC-bristning., Även om mikromolekyltoxiner i uremiskt patients blod kan läckas ut i traditionell hemodialys, förbättras inte RBC-livslängden hos uremiska patienter genom hemodialys . Tvärtom, EPO-stimulerande medel doseringskrav reducerades och anemi korrigerades mer effektivt genom online hemodialys filtrering, som rensar medelstora molekylära och makromolekylära toxiner, än genom traditionell hemodialys . Sådana fynd tyder på att de patogena faktorer som leder till förkortning av RBC: s livslängd förväntas vara medelstora till makromolekyler.,

potentiella kandidater av intresse inkluderar akrolein, indoxylsulfat och flera eryptosstimulerande molekyler . Ytterligare studier bör göras för att undersöka dessa möjligheter.

perifert blod Ret är en indikator på benmärgs hematopoetisk funktion som korrelerar med erytropoeshastigheten. Normalt kommer patienter med hypoxi eller anemi att ha förstärkt benmärgs erythroid hematopoiesis, vilket resulterar i ökad Ret, för att lindra anemi och stabilisera perifer (Hb)., I den nuvarande studien såg vi inte signifikant kompensationshöjning av Ret hos patienter med kronisk njursjukdom, även bland de patienter vars sjukdom var i ett framskridet stadium. Ret minskade i själva verket betydligt i CKD steg 5-gruppen jämfört med CKD steg 1-gruppen.

följaktligen verkar benmärgens kompensationskapacitet försvagas hos anemiska patienter med kronisk njursjukdom, kanske på grund av hämning av erytroidcellsproliferation i benmärgen. Cirkulerande polyaminoxiner och / eller cytokiner hos uremiska patienter har misstänkts hämma RBC-proliferation ., Av cytokiner är fibroblast tillväxtfaktor 23 den mest attraktiva. Nyligen, Shima et al. bekräftade att sucroferric oxyhydroxid minskar serumfosfornivån och fibroblast tillväxtfaktor 23 och förbättrar renal anemi hos hemodialyspatienter. Därför kan undertryckande av benmärgsfunktion leda till renal anemi och kan ligga till grund för EPO-stimulerande medel terapi ineffektivitet.

även om otillräcklig EPO-produktion har postulerats för att vara en primär faktor vid renal anemi, fann vi inte signifikanta skillnader i EPO över CKD-steg eller brist på EPO i sig hos våra patienter med CKD., Tidigare studier har beskrivit en höjning av EPO under tidigt stadium CKD följt av en minskning . Även om det inte fanns några signifikanta fynd i detta avseende i denna studie överensstämde formen på EPO-koncentrationskurvan i förhållande till framåtskridande CKD-Stadium, som visas i Figur 2, med ett sådant mönster. Med tanke på att EPO-syntes och utsöndring regleras som svar på hypoxi och anemi är det rimligt att anta att EPO-höjning i CKD-patienternas sera återspeglar ett försök att möta de ökade kraven på ny RBC-generation skapad av ökad RBC-förstörelse och minskad (Hb)., Denna kompensationsmekanism är emellertid begränsad och i slutändan otillräcklig hos patienter som lider av njursvikt. Oavsett visar de nuvarande resultaten att EPO-brist inte är en väsentlig faktor för renal anemi i tidigt stadium CKD.

Renal anemi har associerats med abnormiteter i järnbindande proteinkomplex ferritin och abnormiteter i B-vitaminerna folsyra och vitamin B12 . Bristen på association av dessa faktorer med CKD-scenen i de nuvarande resultaten tyder på att brister i dessa faktorer inte orsakar njuranemi i CKD.,

slutsats

Sammanfattningsvis visade den nuvarande studien att RBC-livslängden tenderade att försämras med progressionen av CKD, med signifikant försämring som redan var uppenbar även i de tidiga stadierna av CKD. Under tiden, även om det kan finnas en trend mot en tillfällig kompensatorisk ökning av EPO, fann vi inte bevis som kopplade EPO-brist till CKD-progression. De nuvarande resultaten tyder på att ökad RBC-förstörelse kan vara viktigare än andra indikatorer i etiologin av renal anemi.

erkännande

vi vill tacka Seekya Biotechnology Ltd.,, (Shenzhen, Kina) för att låna oss en ELS Tester Co breath test enhet och tack personal vid Institutionen för nefrologi, Nanshan Hospital (Shenzhen, Kina) för att hjälpa till med alveolär luft provsamling. Vi tackar Ann Power Smith, PhD, av Write Science Right (www.writescienceright.com) för att tillhandahålla professionell vetenskaplig språkredigering av det slutliga manuskriptet.

Etikförklaring

protokollet för forskningsprojektet godkändes av Nanshan Hospital Ethics Committee och bekräftades överensstämma med bestämmelserna i Helsingforsdeklarationen (enligt reviderad i Tokyo 2004).,

Disclosure Statement

författarna förklarar inga intressekonflikter.

författarens bidrag

alla författare bidrog väsentligt till detta arbete och är överens med manuskriptets innehåll.

Författarkontakter

Artikel / Publikation Information

Open Access-Licens / läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Denna artikel är licensierat under Creative Commons Erkännande-Ickekommersiell-Ingabearbetningar 4.0 Internationell Licens (CC BY-NC-ND). Användning och distribution för kommersiella ändamål samt eventuell distribution av modifierat material kräver skriftligt tillstånd., Läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att val av läkemedel och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Men med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det konstanta flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för extra varningar och försiktighetsåtgärder., Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: uttalandena, yttrandena och uppgifterna i denna publikation är enbart de av de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte av förläggarna och redaktörerna. Utseendet av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet., Utgivaren och redaktören / redaktörerna frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonser.