Pathophysiologie
Jeder pathologische Prozess, der zu einer ungehemmten Sekretion von Magensäure führt, führt zu Magengeschwüren. Einige dieser pathologischen Prozesse sind auf eine ungehemmte Gastrin-vermittelte Sekretion von Magensäure zurückzuführen.
Helicobacter – pylori-Gastritis ist mit erhöhten Gastrin-Spiegeln assoziiert, wahrscheinlich sekundär zur Verringerung der Somatostatin-Sekretion von D-Zellen und anschließender Dysregulation der Gastrin-Sekretion durch G-Zellen., Dieses Ungleichgewicht führt zu einem verminderten pH-Wert, der folglich die Abwehrkräfte der Magenschleimhaut überwältigt, was häufig zu Magenschleimhautschäden und zur Bildung von Magengeschwüren führt.
Hypochlorhydrie sekundär zur Zerstörung von Magen-Parietalzellen bei perniziöser Anämie ist mit einer erhöhten Aktivität von G-Zellen verbunden, was zu Hypergastrinämie führt. Diffuse hyperplastische Knoten in der Magenschleimhaut von Patienten mit perniziöser Anämie können auf die trophische Wirkung von Gastrin auf die endokrinen Magenzellen zurückgeführt werden.,
Die Beendigung der PPI-Therapie (Protonenpumpenhemmer) durch Patienten, die eine chronische PPI-Therapie erhalten haben, führt häufig zu einer refraktären Gastritis. Dies ist auf einen paradoxen Anstieg von Gastrin als Reaktion auf die H/K-ATPase-Hemmung durch PPIs zurückzuführen. Nach Beendigung der PPI-Therapie wird die hemmungslose H/K-ATPase bei erhöhten Gastrin-Spiegeln, die zu Gastritis führen, hyperaktiv. Glücklicherweise löst sich diese refraktäre Gastritis selbst auf, da sich der Gastrinspiegel bei fortgesetzter Beendigung der PPI-Therapie normalisiert.,
Aufgrund der trophischen Wirkung von Gastrin sind erhöhte Gastrinspiegel bei Patienten mit chronischer PPI-Therapie ebenfalls besorgniserregend für die Potenzierung von Magenkrebs. Chronisch erhöhte Gastrinspiegel sind auch aufgrund der trophischen Wirkung von Gastrin und seiner Assoziation mit Magen-Darm-Krebserkrankungen besorgniserregend. CCKB-Rezeptoren sind bei Magenkrebs hochreguliert, und In-vitro-Studien haben die Fähigkeit von Gastrin gezeigt, die Proliferation menschlicher Magenkrebszelllinien sowie Kolonkrebszelllinien zu verbessern., Darüber hinaus hat Gastrin angiogene und antiapoptotische Eigenschaften bei der Einstellung mehrerer Malignome, einschließlich Magenkrebs, gezeigt. Erhöhte Gastrin-Spiegel wurden auch mit der Entwicklung von Magenkarzinoid-Tumoren in Verbindung gebracht, die aus den Magen-ECL-Zellen entstehen. Bei diesen CCKB-Rezeptor-positiven Magenkrebsarten und Magenkarzinoid-Tumoren können therapeutische Arzneimittel wie Lorglumid und Devazepid, die auf CCKB-Rezeptoren abzielen, wesentlich vorteilhaft sein. Auch Magenkarzinoidtumoren sind mit verminderten Serumspiegeln von Vitamin B12 assoziiert., Daher sollten die Vitamin-B12-Spiegel im Serum bei allen Patienten mit chronischer PPI-Therapie überwacht werden. Es ist jedoch viel weitere Arbeit erforderlich, um Strategien zu definieren, die auf Gastrin-CCK-Rezeptoren als therapeutisches Ziel abzielen.
Das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) ist durch ein Gastrinom, eine Hypersekretion von Magensäure, Magengeschwüre und sekretorischen Durchfall gekennzeichnet. Ein Gastrinom ist ein unregulierter Gastrin-sekretierender neuroendokriner Tumor (NET). Die Biopsie des Tumors zeigt typische nettohistologische Muster, die für Chromogranin A, Synaptophysin und Gastrin positiv sind., Ungeregelte Sekretion von Gastrin durch Gastrinome führt zu Hyperstimulation und Hyperplasie von Magenschleimhautparietalzellen und EKL-Zellen. Hyperplasie und Hyperaktivität dieser Zellen führen zu einer übermäßigen Sekretion von Magensäure in den Magen. Die Magensäure überwältigt anschließend die Abwehrmechanismen der Auskleidung der Magenschleimhaut, was zu Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren führt.
ZES wird durch das Vorhandensein einer erhöhten Fastenserum-Gastrin-Konzentration von weit mehr als 100 pg/ml in Verbindung mit einer erhöhten basalen Magensäuresekretion und/oder einem niedrigen Magen-pH-Wert unter 2,0 bestätigt., Ein weiterer nützlicher Test zur Bestätigung der Diagnose ist der Sekretinstimulationstest, der zu einem Anstieg des Gastrin auf über 120 pg/ml über basal führen kann. Secretin ist ein Peptidhormon, das in den S-Zellen des Zwölffingerdarms als Reaktion auf den Säuregehalt hergestellt und in den Blutkreislauf freigesetzt wird, um mehrere Organe wie Magen, Bauchspeicheldrüse und Leber zu beeinflussen. Im Magen hemmt Sekretin die Freisetzung von Magensäure aus den Parietalzellen. In der Bauchspeicheldrüse löst Sekretin die Freisetzung von Bicarbonat aus den Duktalzellen aus., In der Leber löst es die Freisetzung von Galle aus, die zum Abbau von Nahrungsfetten dient. Ein normaler Fasten-Serum-Gastrin-Spiegel schließt ZES praktisch aus. 70% bis 75% der Gastrinome sind sporadisch; 25% bis 30% dieser Tumoren sind jedoch mit multipler endokriner Neoplasie vom Typ 1 assoziiert (MEN1). Bei Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ I (MEN1), einer autosomal-dominanten Störung, kommt es zu einer Gruppierung von Hypophysen -, Nebenschilddrüsen-und Pankreastumoren., Patienten, bei denen ein Gastrinom diagnostiziert wurde, müssen auf MEN1-Symptome untersucht werden, indem sie nach Familienanamnese, Symptomen eines Hyperparathyreoidismus (Hyperkalzämie, Nephrolithiasis) oder Symptomen von Hypophysentumoren (am häufigsten ein Prolaktinom, das bei Frauen Galaktorrhoe verursacht) gefragt werden Kopfschmerzen und bitemporale Hemianopie bei Männern). Labors müssen durchgeführt werden, um Serumkalzium, Nebenschilddrüsenhormon und Prolaktin zu messen., Anstelle von Gastrinomen können sie auch Insulinome (Symptome einer Hypoglykämie), Glukagonome (nekrotisierendes wanderndes Erythem (NME), Diabetes, Gewichtsverlust, Anämie) oder Lipome (wässriger Durchfall, Hypokaliämie, Hypochlorhydrie) aufweisen. Zur Abgrenzung des Tumors stehen mehrere Bildgebungsmodalitäten zur Verfügung, einschließlich CT, MRT und Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie. Patienten, bei denen ein Gastrinom diagnostiziert wurde, müssen auf MEN1 in Bezug auf Familienanamnese, Hyperkalzämie in der Anamnese, Nephrolithiasis oder Hypophysentumoren untersucht werden, und es müssen Labore zur Messung von Serumcalcium, Nebenschilddrüsenhormon und Prolaktin durchgeführt werden.,
Es ist wichtig, die mit erhöhten Gastrin-Spiegeln verbundenen Symptome, insbesondere Magengeschwüre, zu behandeln. Chirurgie ist die einzige heilende Therapie für Gastrinome. Es wird bei Patienten mit nicht metastasierten sporadischen Gastrinomen oder MEN1-assoziierten Gastrinomen mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm empfohlen. Insbesondere ist die Exzision / Enukleation von Pankreasgastrinomen wirksam, während Duodenalgastrinome häufig eine Duodenektomie erfordern, da normalerweise mehrere Zwölffingerdarmtumoren vorhanden sind., Eine Operation wird bei MEN1-assoziierten Gastrinomen mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm nicht empfohlen, da eine Operation bei MEN1 selten heilend ist.
Die nicht-chirurgische Therapie von ZES basiert auf der Behandlung von Symptomen und der Vorbeugung von Komplikationen nach Magengeschwüren. Protonenpumpenhemmer (PPI) sind eine medizinische Ersttherapie, da sie direkt die Sekretion von Magensäure in den Magen verringern und so die Fähigkeit der Magensäure verringern, die Schleimhautabwehr zu überwältigen und das Auftreten von Magengeschwüren zu verhindern., In einer ersten prospektiven Studie an Patienten mit Gastrinomen, die eine H2-Blocker-Therapie ablehnten, wurden die Symptome bei 23 der 29 Gesamtpatienten behoben. Aufgrund des hohen Erfolgs bei der Behandlung dieser Patienten mit PPIs ist eine Operation nicht mehr erforderlich, um die Hypersekretion von Magensäure zu bewältigen.