Patofisiologia
Qualsiasi processo patologico che porta alla secrezione disinibita di acido gastrico porterà alla malattia da ulcera peptica. Molti di questi processi patologici sono dovuti alla secrezione disinibita di acido gastrico mediata dalla gastrina.
La gastrite da Helicobacter pylori è associata ad un aumento dei livelli di gastrina, probabilmente secondario alla riduzione delle cellule D secernenti somatostatina e alla successiva disregolazione della secrezione di gastrina da parte delle cellule G., Questo squilibrio porta a una diminuzione del pH che di conseguenza travolge le difese della mucosa gastrica, causando spesso danni alla mucosa gastrica e la formazione di ulcere peptiche.
L’ipocloridria secondaria alla distruzione delle cellule parietali gastriche nell’anemia perniciosa è associata ad una maggiore attività delle cellule G con conseguente ipergastrinemia. I noduli iperplastici diffusi trovati nella mucosa gastrica di pazienti con anemia perniciosa possono essere attribuiti all’effetto trofico della gastrina sulle cellule endocrine gastriche.,
La cessazione della terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) da parte di pazienti che sono stati sottoposti a terapia PPI cronica spesso si traduce in gastrite refrattaria. Ciò è dovuto ad un aumento paradossale della gastrina in risposta all’inibizione dell’ATPasi H/K da parte dei PPI. Dopo la cessazione della terapia PPI, l’ATPasi H/K disinibita diventa iperattiva in presenza di livelli elevati di gastrina con conseguente gastrite. Fortunatamente, questa gastrite refrattaria è auto-risolutiva poiché i livelli di gastrina torneranno alla normalità con la continua cessazione della terapia PPI.,
A causa dell’effetto trofico della gastrina, livelli elevati di gastrina nei pazienti in terapia PPI cronica sollevano anche preoccupazione per il potenziamento del cancro gastrico. Livelli cronicamente elevati di gastrina destano preoccupazione anche a causa dell’effetto trofico della gastrina e della sua associazione con tumori gastrointestinali. Recettori CCKB sono upregulated nel cancro gastrico, e studi in vitro hanno dimostrato la capacità di gastrina per migliorare la proliferazione delle linee cellulari di cancro gastrico umano così come le linee cellulari del cancro del colon., Inoltre, la gastrina ha mostrato caratteristiche angiogeniche e anti-apoptotiche nel contesto di diverse neoplasie maligne tra cui il cancro gastrico. Elevati livelli di gastrina sono stati anche associati allo sviluppo di tumori carcinoidi gastrici derivanti dalle cellule ECL gastriche. In questi tumori gastrici positivi al recettore CCKB e tumori carcinoidi gastrici, farmaci terapeutici come lorglumide e devazepide, che mirano ai recettori CCKB, possono essere sostanzialmente utili. Inoltre, i tumori carcinoidi gastrici sono associati a una diminuzione dei livelli sierici di vitamina B12., Pertanto, i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati in tutti i pazienti in terapia PPI cronica. Tuttavia, è necessario un ulteriore lavoro per definire strategie che mirano ai recettori gastrina-CCK come bersaglio terapeutico.
La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) è caratterizzata dalla presenza di un gastrinoma, ipersecrezione di acido gastrico, ulcere peptiche e diarrea secretoria. Un gastrinoma è un tumore neuroendocrino secernente gastrina non regolamentato (NET). Biopsia del tumore rivelerà tipici modelli istologici NETTI che macchia positivo per cromogranina A, sinaptofisina, e gastrina., La secrezione non regolamentata di gastrina da parte dei gastrinomi porta all’iperstimolazione e all’iperplasia delle cellule parietali della mucosa gastrica e delle cellule ECL. L’iperplasia e l’iperattività di queste cellule provocano un’eccessiva secrezione di acido gastrico nello stomaco. L’acido gastrico successivamente travolge i meccanismi di difesa del rivestimento della mucosa gastrica causando ulcerazioni dello stomaco e del duodeno.
ZES è confermato dalla presenza di un’elevata concentrazione di gastrina sierica a digiuno molto superiore a 100 pg/ml in associazione ad un aumento della secrezione acida gastrica basale e/o un basso pH gastrico inferiore a 2,0., Un altro test utile per confermare la diagnosi è il test di stimolazione secretina che può comportare un aumento della gastrina a oltre 120 pg/ml rispetto al basale. La secretina è un ormone peptidico prodotto nelle cellule S del duodeno in risposta all’acidità e rilasciato nel flusso sanguigno per influenzare più organi come lo stomaco, il pancreas e il fegato. Nello stomaco, la secretina funziona per inibire il rilascio di acido gastrico dalle cellule parietali. Nel pancreas, la secretina innesca il rilascio di bicarbonato dalle cellule duttali., Nel fegato, innesca il rilascio della bile, che funziona per scomporre i grassi alimentari. Un normale livello di gastrina sierica a digiuno esclude virtualmente la ZES. dal 70% al 75% dei gastrinomi sono sporadici; tuttavia, dal 25% al 30% di questi tumori sono associati a neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1). Nei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo I (MEN1), una malattia autosomica dominante, vi è un clustering dei tumori ipofisari, paratiroidei e pancreatici., I pazienti con diagnosi di gastrinoma devono essere valutati per i sintomi MEN1 chiedendo storia familiare, sintomi di iperparatiroidismo (ipercalcemia, nefrolitiasi), o sintomi di tumori ipofisari (più comunemente un prolattinoma che causa galattorrea nelle femmine mentre mal di testa e emianopia bitemporale nei maschi). I laboratori devono essere eseguiti per misurare il calcio sierico, l’ormone paratiroideo e la prolattina., Invece di gastrinoma, possono anche presentare con insulinoma (sintomi di ipoglicemia), glucagonomas (eritema migratorio necrotizzante (NME), diabete, perdita di peso, anemia) o ViPoma (diarrea acquosa, ipopotassiemia, ipocloridria). Le modalità multiple della rappresentazione sono a disposizione per delineare il tumore compreso CT, MRI, scintigrafia del somatostatina-ricevitore. I pazienti con diagnosi di gastrinoma devono essere valutati per MEN1 per quanto riguarda la storia familiare, la storia di ipercalcemia, nefrolitiasi o tumori ipofisari e i laboratori devono essere eseguiti per misurare il calcio sierico, l’ormone paratiroideo e la prolattina.,
È essenziale gestire i sintomi associati a livelli elevati di gastrina, in particolare l’ulcerazione peptica. La chirurgia è l’unica terapia curativa per i gastrinomi. È raccomandato nei pazienti con gastrinomi sporadici non metastatici o gastrinomi MEN1-associati di diametro superiore a 2 cm. In particolare, l’escissione / enucleazione dei gastrinomi pancreatici è efficace, mentre i gastrinomi duodenali spesso richiedono duodenectomia in quanto di solito sono presenti più tumori duodenali., La chirurgia non è raccomandata in MEN1 gastrinomi associati di diametro inferiore a 2 cm poiché la chirurgia è raramente curativa in presenza di MEN1.
La terapia non chirurgica per ZES si basa sul trattamento dei sintomi e sulla prevenzione delle complicanze secondarie alle ulcere peptiche. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono una terapia medica di prima linea, poiché riducono direttamente la secrezione di acido gastrico nello stomaco, riducendo così la capacità dell’acido gastrico di sopraffare le difese della mucosa e prevenire l’insorgenza di ulcere peptiche., In uno studio prospettico iniziale su pazienti con gastrinoma refrattivo alla terapia con H2 bloccante, i sintomi sono stati risolti in 23 dei 29 pazienti totali. A causa dell’elevato successo nella gestione di questi pazienti con PPI, la chirurgia non è più necessaria per gestire l’ipersecrezione di acido gastrico.