Approvato dose di ivermectina da solo non è utile nel trattamento di COVID-19

Un nuovo articolo pubblicato su il preprint server medRxiv nel mese di aprile 2020 dimostra che l’utilizzo del già approvato il farmaco ivermectin in studi clinici per il trattamento di severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) non è fattibile. Ciò contraddice i precedenti rapporti sulla sua capacità di sopprimere il virus in vitro.,

Un precedente articolo di ricerca pubblicato sulla rivista Antiviral Research sosteneva che l’ivermectina in vitro aveva un’azione inibitoria sul nuovo coronavirus, riducendo il carico di RNA virale di 5.000 volte a 48 ore. La dose di ivermectina utilizzata in questo studio è stata di 5 µM.

Concentrazione plasmatica di ivermectina

Lo studio in vitro ha utilizzato ivermectina ad una concentrazione che inibisce il 50% dei virus proliferanti (IC50). Questa concentrazione di 2 µM è 35 volte superiore alla concentrazione plasmatica massima raggiunta nel sangue con somministrazione orale di ivermectina alla dose approvata di circa 200 µg / kg. E questo si riferisce alla concentrazione plasmatica totale.,

L’ivermectina è legata estesamente dalle proteine plasmatiche, fino al 93%, il che significa che la concentrazione massima di ivermectina non legata nel plasma è inferiore di diversi ordini di grandezza.

Quando l’ivermectina orale viene somministrata nell’uomo, raggiunge i polmoni in forma non legata e la concentrazione finale dipende anche dalla presenza di specifiche proteine di trasporto che possono mantenere il farmaco nel tessuto polmonare, nonché dalla rapidità con cui si lega e attraversa la membrana cellulare grassa della cellula.,

Dosaggio irrealistico

La concentrazione effettiva nel polmone umano non può essere misurata. Negli esperimenti sui bovini, una singola dose ha dimostrato di produrre livelli polmonari quasi tre volte superiori al livello plasmatico totale. Nonostante ciò, è improbabile che le concentrazioni di ivermectina polmonare raggiungano l’IC50 dopo la somministrazione orale della dose approvata nell’uomo”, affermano i ricercatori.

L’ivermectina ha un margine terapeutico più ampio, consentendo un certo aumento della dose se giustificato, senza aumentare indebitamente il rischio di tossicità., Ciò ha portato alla valutazione di dosi più elevate del solito di ivermectina in uno studio di fase 3 per valutare la sicurezza. Un altro studio di fase I ha esaminato le dosi, 10 volte la dose approvata.

I risultati hanno mostrato che il farmaco è stato tollerato con il regime di dosaggio di dieci volte e con 60 mg tre volte alla settimana.

Come è stato fatto lo studio?

L’attuale studio era finalizzato all’analisi della dose umana necessaria per ottenere l’IC50 sperimentale nei polmoni. Questo è fondamentale per pianificare una sperimentazione clinica.

I ricercatori hanno utilizzato un modello di popolazione per studiare la farmacocinetica del farmaco., Ciò includeva l’assorbimento del transito, l’eliminazione del farmaco e il peso del paziente. Il modello era basato su partecipanti sani che assumevano 12 mg di ivermectina per via orale dopo i pasti.

Sono state eseguite un centinaio di simulazioni di ivermectina totale e legata per tracciare il profilo totale concentrazione plasmatica-tempo. Sono state utilizzate dosi diverse, come la dose approvata di 200 µg/kg, 120 mg in una singola dose settimanale e 60 mg tre volte alla settimana (a intervalli di 72 ore, in soggetti sani).,

Queste simulazioni aggiuntive sono state effettuate a causa dell’osservazione che dopo una dose sottocutanea, i livelli di ivermectina sono rimasti stabili nei polmoni dei bovini per otto giorni. Hanno poi declinato lentamente oltre 30 giorni.

Il grafico concentrazione-tempo per ivermectina plasmatica non legata è stato anche previsto dai dati. Sono state derivate le massime concentrazioni plasmatiche totali.

Cosa hanno mostrato i risultati?

I ricercatori hanno scoperto che le concentrazioni plasmatiche, sia di ivermectina totale, legata o non legata, non raggiungevano l’IC50 anche con un aumento di dieci volte del dosaggio o dopo dosi ripetute., La concentrazione polmonare nei bovini è 2,7 volte superiore rispetto al plasma, ma anche così, le concentrazioni polmonari sono inferiori all’IC50 di 2 µM.

Per raggiungere questo livello, l’ivermectina dovrebbe accumularsi nei polmoni più di 25 volte la velocità calcolata alla dose settimanale approvata. Per la dose settimanale di 120 mg, avrebbe bisogno di costruire oltre 2,5 volte. Con il dosaggio di 72 ore di 60 mg, dovrebbe salire a 5 volte il livello osservato.

Il rapporto di accumulo stimato nel tessuto polmonare è 2.,20, che si traduce in concentrazioni polmonari che raggiungono solo un decimo dell’IC50 alla dose approvata somministrata tre volte a settimana. Anche con il dosaggio giornaliero a dosi approvate, sale a solo un quarto dell’IC50

Quali sono le implicazioni dello studio?

L’approccio attuale per trovare una terapia praticabile per il SARS-CoV-2 è quello di riutilizzare i farmaci esistenti. In tutto il mondo, ivermectina è entrato in uso diffuso di off-label in risposta alla notizia del successo in vitro contro il virus.,

Alla dose di 150 µg / kg, l’osservazione di 52 pazienti in ventilazione meccanica sembrava mostrare un beneficio clinico con il farmaco in contrasto con oltre 1.900 pazienti in trattamento convenzionale. Anche se questi risultati devono essere analizzati per escludere fattori confondenti e pregiudizi, sulla superficie, sembrerebbero suggerire che concentrazioni polmonari molto basse di ivermectina sono in grado di inibire il virus.

In altre parole, anche quando la concentrazione di ivermectina non è da nessuna parte vicino alla IC50, sembra avere attività antivirale., Ciò potrebbe suggerire che la distribuzione polmonare o l’accumulo di questo farmaco è molto maggiore negli esseri umani che nei bovini.

Al contrario, le concentrazioni di ivermectina riportate inibendo il coronavirus in vitro sono state marcatamente superiori a quelle raggiunte nel polmone umano o nel plasma con le dosi approvate di ivermectina. Di conseguenza, affermano i ricercatori, ” la probabilità di uno studio clinico di successo utilizzando la dose approvata di ivermectina è bassa.”

Questo dovrebbe essere un avvertimento per condurre studi in vitro di farmaci riproposti a concentrazioni sicure e tollerabili nell’uomo.,

Raccomandazioni future

I ricercatori consigliano uno studio dose-risposta utilizzando un gruppo di controllo, oltre a testare la possibilità di ivermectina inalata e terapia di combinazione.

Lo studio dose-risposta deve iniziare con l’aggiunta di composti potenzianti per ridurre la soglia di inibizione virale alla somma di 0,1 µM anziché ai 5 µM dell’esperimento originale. È necessario un attento monitoraggio poiché questi livelli di dosaggio e questi protocolli non sono stati ampiamente studiati.,

L’ivermectina inalata consentirebbe un dosaggio più elevato e un aumento delle concentrazioni polmonari locali senza ulteriore esposizione sistemica. Tuttavia, sono necessari studi preclinici sulla sua sicurezza e tollerabilità.

Lo studio riassume: “È improbabile che Ivermectina raggiunga l’IC50 nei polmoni dopo somministrazione orale della dose approvata o dosi 10 volte superiori alle dosi approvate in dose singola. La dose approvata di ivermectina da sola ha una bassa probabilità di successo nel trattamento di COVID-19.,”

Avviso importante

medRxiv pubblica relazioni scientifiche preliminari che non sono peer-reviewed e, quindi, non essere considerato come conclusivo, guida la pratica clinica / comportamento correlato alla salute, o trattati come informazioni stabilite.

Correzione

È venuto alla nostra attenzione che il titolo originale di questo articolo, “Ivermectin da solo non utile nel trattamento di COVID-19” era inavvertitamente fuorviante., Il titolo è stato corretto per riflettere meglio il titolo del documento di ricerca, “La dose approvata di Ivermectina da sola non è la dose ideale per il trattamento di COVID-19”.

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