Zatwierdzona dawka ivermektyny sama w sobie nie jest przydatna w leczeniu COVID-19

nowy artykuł opublikowany na serwerze preprint medRxiv w kwietniu 2020 pokazuje, że stosowanie już zatwierdzonego leku ivermektyna w badaniach klinicznych w leczeniu ciężkiego ostrego zespołu oddechowego koronawirus 2 (SARS-CoV-2) nie jest wykonalne. Zaprzecza to wcześniejszym doniesieniom o jego zdolności do tłumienia wirusa in vitro.,

wcześniejszy artykuł badawczy opublikowany w czasopiśmie Antiviral Research twierdził, że Iwermektyna in vitro miała działanie hamujące na nowatorski koronawirus, zmniejszając obciążenie wirusowego RNA o 5000 razy w 48 godzinach. Dawka iwermektyny zastosowana w tym badaniu wynosiła 5 µM.

stężenie w osoczu iwermektyny

in vitro badanie używać iwermektyny w stężeniu który hamuje 50% proliferujących wirusów (IC50). To stężenie 2 µM jest 35 razy większe niż maksymalne stężenie w osoczu osiągane we krwi po doustnym podaniu iwermektyny w zatwierdzonej dawce około 200 µg/kg mc. Odnosi się to do całkowitego stężenia w osoczu.,

iwermektyna jest silnie związana z białkiem osocza, do 93%, co oznacza, że maksymalne stężenie niezwiązanej iwermektyny w osoczu jest o kilka rzędów wielkości mniejsze.

gdy Iwermektyna doustna jest podawana u ludzi, dociera do płuc w postaci niezwiązanej, a końcowe stężenie zależy również od obecności specyficznych białek transportowych, które mogą utrzymać lek w tkance płucnej,a także od tego, jak szybko wiąże się z błoną tłuszczową komórki i przecina ją.,

nie można zmierzyć rzeczywistego stężenia w płucach człowieka. W doświadczeniach u bydła wykazano, że pojedyncza dawka powoduje zwiększenie stężenia w płucach prawie trzykrotnie wyższe niż całkowite stężenie w osoczu. Pomimo tego stężenia iwermektyny w płucach są „mało prawdopodobne, aby osiągnąć IC50 po doustnym podaniu zatwierdzonej dawki u ludzi”, mówią naukowcy.

Iwermektyna ma szerszy margines terapeutyczny, pozwalając na pewne zwiększenie dawki, jeśli jest to uzasadnione, bez nadmiernego zwiększania ryzyka toksyczności., Doprowadziło to do oceny większych niż zwykle dawek iwermektyny w badaniu fazy 3 w celu oceny bezpieczeństwa. W innym badaniu fazy I oceniano dawki, 10-krotność zatwierdzonej dawki.

wyniki wykazały, że lek był tolerowany w dziesięciokrotnym schemacie dawkowania, a także w dawce 60 mg trzy razy w tygodniu.

jak przeprowadzono badania?

obecne badanie miało na celu analizę dawki u ludzi niezbędnej do osiągnięcia eksperymentalnego IC50 w płucach. Ma to kluczowe znaczenie przy planowaniu badania klinicznego.

naukowcy wykorzystali model populacji do badania farmakokinetyki leku., Obejmowało to wchłanianie tranzytowe, eliminację leku i masę pacjenta. Model został oparty na zdrowych uczestników, którzy przyjmowali 12 mg iwermektyny doustnie po jedzeniu.

przeprowadzono sto symulacji iwermektyny całkowitej i związanej w celu śledzenia profilu całkowitego stężenia w osoczu w czasie. Stosowano różne dawki, takie jak zatwierdzona dawka 200 µg/kg mc., 120 mg w pojedynczej dawce tygodniowej i 60 mg trzy razy w tygodniu (u zdrowych ochotników w odstępach 72-godzinnych).,

te dodatkowe symulacje przeprowadzono ze względu na obserwację, że po podaniu podskórnym poziom iwermektyny w płucach bydła pozostawał stabilny przez osiem dni. Następnie spadały powoli w ciągu 30 dni.

na podstawie danych przewidywano również wykres stężenia w czasie dla niezwiązanej iwermektyny w osoczu. Określono maksymalne całkowite stężenia w osoczu.

co pokazały wyniki?

naukowcy odkryli, że stężenia w osoczu, niezależnie od tego, czy Iwermektyna całkowita, związana lub niezwiązana, nie osiągnęły IC50 nawet przy dziesięciokrotnym wzroście dawki lub po wielokrotnym podaniu., Stężenie w płucach u bydła jest 2,7 razy większe niż w osoczu, ale mimo to stężenie w płucach spada poniżej IC50 2 µM.

aby osiągnąć ten poziom, Iwermektyna musiałaby gromadzić się w płucach ponad 25 razy szybciej niż obliczona szybkość po zatwierdzonej dawce tygodniowej. W przypadku tygodniowej dawki 120 mg konieczne byłoby zwiększenie się ponad 2,5 razy. Przy 72-godzinnym dawkowaniu 60 mg, musiałoby wzrosnąć do 5 razy obserwowanego poziomu.

szacowany współczynnik akumulacji w tkance płucnej wynosi 2.,20, co powoduje, że stężenie w płucach osiąga tylko jedną dziesiątą IC50 w zatwierdzonej dawce podawanej trzy razy w tygodniu. Nawet przy codziennym dawkowaniu w zatwierdzonych dawkach wzrasta do zaledwie jednej czwartej IC50

jakie są konsekwencje badania?

Na całym świecie Iwermektyna weszła do powszechnego stosowania poza etykietą w odpowiedzi na wiadomość o sukcesie in vitro przeciwko wirusowi.,

Po podaniu dawki 150 µg / kg mc.obserwacja 52 pacjentów z wentylacją mechaniczną okazała się korzystna klinicznie w porównaniu z ponad 1900 pacjentami z konwencjonalnym leczeniem. Chociaż wyniki te muszą być analizowane w celu wykluczenia czynników zakłócających i uprzedzeń, na powierzchni wydają się sugerować, że bardzo niskie stężenia iwermektyny w płucach są w stanie hamować wirusa.

innymi słowy, nawet gdy stężenie iwermektyny nie jest w pobliżu IC50, wydaje się, że ma aktywność przeciwwirusową., Może to sugerować, że dystrybucja lub kumulacja tego leku w płucach jest znacznie większa u ludzi niż u bydła.

natomiast stężenia iwermektyny, zgłaszane w badaniach in vitro, hamujące działanie koronawirusa, były znacznie wyższe niż stężenia uzyskiwane w płucach lub osoczu ludzi po zatwierdzonej dawce iwermektyny. W rezultacie, mówią naukowcy, ” prawdopodobieństwo udanego badania klinicznego przy użyciu zatwierdzonej dawki iwermektyny jest niskie.”

powinno to być ostrzeżeniem do prowadzenia badań in vitro leków repurposed w stężeniach, które są bezpieczne i tolerowane u ludzi.,

przyszłe zalecenia

naukowcy zalecają badanie dawka-odpowiedź przy użyciu grupy kontrolnej, a także testowanie możliwości wziewnej iwermektyny i terapii skojarzonej.

badanie dawka-odpowiedź powinno rozpocząć się od dodania związków wzmacniających w celu zmniejszenia progu hamowania wirusa do częstotliwości 0,1 µM, a nie 5 µM pierwotnego doświadczenia. Konieczne jest ścisłe monitorowanie, ponieważ te poziomy dawkowania i protokoły nie były szeroko badane.,

Iwermektyna wziewna pozwalałaby na wyższe dawki i zwiększenie lokalnych stężeń w płucach bez dodatkowej ekspozycji ogólnoustrojowej. Konieczne są jednak przedkliniczne badania jego bezpieczeństwa i tolerancji.

badanie podsumowuje: „jest mało prawdopodobne, aby Iwermektyna osiągnęła IC50 w płucach po podaniu doustnym zatwierdzonej dawki lub dawek 10 razy większych niż zatwierdzone dawki w pojedynczej dawce. Zatwierdzona dawka samej iwermektyny ma niskie prawdopodobieństwo powodzenia w leczeniu COVID-19.,”

ważna informacja

medRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie są recenzowane i dlatego nie mogą być uważane za rozstrzygające, przewodnik praktyki klinicznej / zachowania związane ze zdrowiem lub traktowane jako ustalone informacje.

korekta

okazało się, że oryginalny tytuł tego artykułu, „sama Iwermektyna Nie przydatna w leczeniu COVID-19”, był nieumyślnie wprowadzający w błąd., Tytuł został poprawiony, aby lepiej odzwierciedlić tytuł pracy badawczej „s,” zatwierdzona dawka iwermektyny sama w sobie nie jest idealną dawką do leczenia COVID-19″.

Cytaty