US Pharm. 2011;36(9):56-61.
Un eccessivo sanguinamento uterino può essere ciclico o non ciclico.1 La perdita di sangue mestruale media varia tra 30 e 40 mL per ciclo, il limite superiore è da 60 a 80 mL per ciclo.1 Menorragia è pesante sanguinamento ciclico che si verifica quando la perdita di sangue mestruale supera 80 mL per ciclo, ed è la denuncia ginecologica più comune.2 È distintivo da eccessivo sanguinamento non ciclico., Mentre molte donne possono soggettivamente lamentarsi di eccessivo sanguinamento mestruale, i dati suggeriscono che in realtà circa il 30% delle donne in età riproduttiva esperienza menorragia.3,4 Inoltre, è ben stabilito che la normale perdita mestruale aumenta con l’età, specialmente nelle donne perimenopausali.5
MECCANISMO
Il normale ciclo mestruale è il risultato dell’interazione di estrogeni, progesterone, ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH)., In diversi momenti del ciclo, uno o più di questi ormoni provocano proliferazione, differenziazione e necrosi dell’endometrio, con conseguente sanguinamento mestruale. L’intero ciclo può essere diviso in tre fasi: la fase follicolare, la fase ovulatoria e la fase luteale.
FSH e LH rilasciati dall’ipofisi anteriore stimolano lo sviluppo dei follicoli e la produzione di estradiolo—la fase follicolare. Gli elevati livelli di estrogeni inducono la proliferazione del rivestimento endometriale attraverso un meccanismo di feedback negativo sulla produzione di FSH., Provoca anche un aumento di LH, che si traduce in ovulazione—la fase ovulatoria. Una volta che l’ovocita viene rilasciato dal follicolo maturo, il restante corpo luteo rilascia progesterone. Questo prepara il rivestimento dell’endometrio per l’impianto. Se ciò non si verifica, il corpo luteo si disintegra e i livelli ormonali cadono—la fase luteale. Ciò causa una rottura del rivestimento endometriale e quindi delle mestruazioni. La caduta dei livelli di estrogeni e progesterone stimola la produzione di livelli di FSH e LH attraverso un meccanismo di feedback negativo e il ciclo viene ripetuto.,6
Tutto ciò che causa l’ispessimento dell’endometrio, e quindi aumenta la sua vascolarizzazione, può causare menorragia. La menorragia può essere idiopatica o come risultato di disturbi sottostanti come tumori e disturbi endocrini o ormonali.7 Il sintomo più comune sperimentato dalle donne emofiliache è la menorragia e dal 5% al 24% delle donne con menorragia ha anche la malattia di von Willebrand.1,8 Oltre all’aumento dell’età, i leiomiomiomati premenopausali, noti anche come fibromi uterini e polipi endometriali sono fattori di rischio per la menorragia.,1
OPZIONI DI TRATTAMENTO
Il trattamento appropriato deve essere iniziato dopo un’accurata anamnesi, un esame e un’indagine. Il trattamento farmacologico è normalmente la prima modalità di gestione per i pazienti senza alcuna causa sottostante di menorragia. Le opzioni disponibili sono sia non ormonali che ormonali e la scelta del farmaco deve tenere conto della quantità di sanguinamento, del dolore associato, delle condizioni esistenti e dei potenziali effetti collaterali del trattamento (TABELLA 1).I farmaci 3,7 includono trattamenti orali o intrauterini e le procedure chirurgiche sono a volte un’opzione.,
Le donne in perimenopausa affette da menorragia possono, con informazioni e supporto sufficienti, optare per un’attesa vigile, sebbene i sintomi peggiorino con l’età.9 Molte donne con menorragia diventano anemiche a causa di un’eccessiva perdita di sangue. L’anemia deve essere gestita in modo appropriato con integratori di ferro.,10
Farmaci Anti-infiammatori Farmaci
L’uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (Fans) nella gestione di menorragia è basata sulla constatazione che il livello di prostaglandine nell’endometrio di donne che soffrono di eccesso di perdita di sangue durante le mestruazioni è più elevata rispetto alle donne normali.7 Inoltre, livelli elevati di ossido nitrico aumentano la produzione di prostaglandine attraverso la via della cicloossigenasi (COX) attraverso un meccanismo di feedback positivo.,3 I FANS agiscono inibendo gli enzimi COX e hanno dimostrato di essere più efficaci del placebo nel ridurre la perdita di sangue.7 Poiché i FANS sono meno efficaci ma anche associati a meno effetti collaterali rispetto all’acido tranexamico, al danazolo o al sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (LNG-IUS),7 sono un’opzione particolarmente adatta per menorragia più lieve o menorragia associata al dolore.
Mentre nessuno FANS ha dimostrato di essere superiore ad un altro, studi hanno dimostrato che l’acido mefenamico o naprossene assunto per 5 giorni a partire dall’inizio del sanguinamento può ridurre la perdita di sangue del 45%.,4 Dosi tipiche sono da 250 a 500 mg da due a quattro volte al giorno per l’acido mefenamico e il naprossene e da 600 a 1.200 mg/die per l’iprofene.3,4 Poiché i FANS sono comunemente associati a effetti collaterali gastrointestinali (GI), sono controindicati nelle donne con ulcerazione peptica.11
Antifibrinolitici
L’endometrio delle donne che soffrono di menorragia ha dimostrato di avere livelli più elevati di attivatori del plasminogeno rispetto a quello delle donne con flusso normale.4 Gli attivatori del plasminogeno sono un gruppo di enzimi che innescano la fibrinolisi quando sono in prossimità del plasminogeno e della fibrina.,4,12 Residui di lisina sono resi disponibili quando il fibrinogeno viene convertito in fibrina. Il plasminogeno si lega ai residui di lisina attraverso i siti di legame della lisina e viene convertito in plasmina dall’attivatore del plasminogeno. La fibrina viene degradata a frammenti più piccoli dalla plasmina.12
L’acido tranexamico è un derivato sintetico della lisina che esercita il suo effetto bloccando i siti di legame della lisina sul plasminogeno, prevenendo così la degradazione della fibrina.,4,12 Studi clinici hanno dimostrato che l’acido tranexamico è più efficace nel ridurre la perdita di sangue nella menorragia rispetto all’acido mefenamico, al flurbiprofene e al noretisterone in fase luteale orale.10 Se utilizzato su più cicli, può ridurre il sanguinamento fino al 60%.3
La dose normale raccomandata di acido tranexamico è da 1 a 1,5 g tre o quattro volte al giorno per 3 o 4 giorni iniziati il giorno in cui inizia il sanguinamento mestruale pesante.La dose deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di accumulo.,12
L’acido tranexamico è anche associato a effetti collaterali GI tra cui nausea, vomito, diarrea e dispepsia, nonché disturbi della visione dei colori.12 Poiché questi effetti avversi sono dipendenti dalla dose, possono essere ridotti diminuendo il numero di giorni per i quali viene assunto il farmaco.4 Pazienti trattati con acido tranexamico corrono anche il rischio di sviluppare trombosi venosa profonda (TVP) e il suo uso è controindicato nei pazienti con una storia di malattia tromboembolica.,12-14
Pur non essendo efficace come LNG-IUS, l’acido tranexamico è un’opzione non ormonale ben tollerata per la gestione della menorragia che non può essere controllata dai FANS. I dati sull’uso di acido tranexamico nelle donne con disturbi emorragici sono ancora limitati.13
Trattamenti ormonali
Progestinici orali: i progestinici orali, come il medrossiprogesterone, sono i farmaci più comunemente usati per la gestione della menorragia.1 Nelle donne con cicli anovulatori, i progestinici aiutano a coordinare lo spargimento se somministrati nei giorni da 15 a 26 del ciclo.,4 Tuttavia, in quelli con cicli ovulatori normali, il loro uso deve ancora essere stabilito. La somministrazione di progestinici ciclici dai giorni 15 ai 26 del ciclo non offre una maggiore efficacia di danazolo, acido tranexamico, FANS o LNG-IUS.4,15 È stato dimostrato che i progestinici orali somministrati nei giorni da 5 a 26 del ciclo mestruale riducono efficacemente la perdita di sangue mestruale, ma meno di LNG-IUS.1 Una dose tipica di medrossiprogesterone sarebbe 2,5 a 10 mg al giorno per via orale per 5-10 giorni a partire dal 16 ° al 21 ° giorno presunto o calcolato del ciclo mestruale.,11
I progestinici orali sono associati a sanguinamento irregolare, mal di testa e dolorabilità al seno.1,4 La gravità di questi si basa sulla dose e sulla durata del trattamento.4 Tuttavia, poiché questi agenti hanno poche controindicazioni, possono essere utilizzati per trattare in modo sicuro le donne anziane che fumano, le donne che presentano fattori di rischio per la malattia tromboembolica e coloro che soffrono di condizioni che aumentano il rischio di infarto o ictus.,3
I progestinici orali possono essere il farmaco di scelta nei pazienti con cicli anovulatori e utili nel trattamento a breve termine della menorragia nei pazienti con cicli ovulatori normali.Sono state utilizzate 1,15 dosi fino a 30 mg al giorno per impedire il sanguinamento torrenziale.
Progestinici intrauterini: Il sistema intrauterino di levonorgestrel (LNG-IUS), comunemente usato come contraccettivo, ha indicato il beneficio significativo sopra i progestinici orali che sono dati sopra i giorni 5-26 nella riduzione di perdita di sangue mestruale.1 Rapporti recenti hanno mostrato una riduzione della perdita di sangue mestruale fino al 96%.,16 Il profilo degli effetti indesiderati è generalmente più basso e la soddisfazione del paziente più elevata nei pazienti che utilizzano un dispositivo intrauterino (IUD).1 I progestinici IUD forniscono concentrazioni terapeutiche di rilascio di ormoni che provocano atrofia endometriale ma riducono al minimo gli effetti collaterali.3,16 Un dispositivo tipico eroga una dose di 20 mcg di levonorgestrel ogni 24 ore in una formulazione a rilascio prolungato che dura fino a 5 anni.1
I pazienti che usano LNG-IUS possono avere frequenti e variabili emorragie e spotting.1 Qualsiasi dolore provato durante l’inserimento può essere alleviato con l’uso di FANS., LNG-IUS ha il vantaggio di fornire una contraccezione efficace e può alleviare i sintomi della dismenorrea e ridurre l’incidenza della malattia infiammatoria pelvica.1 Questi dispositivi sono anche un’alternativa adeguata all’isterectomia, in particolare nei pazienti che desiderano preservare la fertilità, e offrono una rapida reversibilità.1,17
Estrogeni combinati / progestinici: gli studi hanno dimostrato che la pillola contraccettiva orale combinata fornisce un certo controllo sul ciclo mestruale e assottiglia l’endometrio., L’evidenza è basata principalmente sulla pratica; non ci sono prove sufficienti per confrontare questa forma di trattamento con altre opzioni disponibili per il controllo della menorragia.1,18 L ‘associazione può essere utile nelle donne che necessitano di un controllo dell’ emorragia e di una forma contraccettiva.3 Poiché esiste il rischio di tromboembolia, la pillola contraccettiva orale non è il metodo preferito per controllare la perdita di sangue mestruale. Per le stesse ragioni, è controindicato nei pazienti con fattori predisponenti o una precedente storia di tromboembolia.,1 Inoltre, i contraccettivi orali combinati possono causare ipertensione, ridotta tolleranza al glucosio, cambiamenti nel metabolismo lipidico e compromissione della funzionalità epatica.11
Danazolo: Danazolo agisce sopprimendo l’asse ipofisi-ovarico e inibendo l’uscita pituitaria delle gonadotropine, ormoni che aumentano nell’endometrio.11,19 È un derivato chimico del testosterone che inibisce l’ovulazione e riduce i livelli di estrogeni.19 Danazolo è più efficace del placebo e dei FANS ma meno efficace delle procedure chirurgiche nel ridurre la perdita di sangue mestruale., La sua efficacia rispetto alla pillola contraccettiva orale combinata, ai progestinici orali e al LNG-IUS non è stata ancora stabilita.10 Finora, la dose più accettabile in termini di efficacia ed effetti avversi è di 200 mg una volta al giorno.20
Mentre danazolo è efficace nel ridurre la perdita di sangue mestruale, non vi sono prove sufficienti per sostenere il suo uso nella gestione della menorragia.1,19 Ciò è aggravato dal fatto che danazolo può produrre effetti avversi androgeni con conseguente sintomi di tipo maschile insieme con l’aumento di peso e l’acne.,19 Quindi, danazolo non è il trattamento di scelta per la gestione di eccessiva perdita di sangue mestruale.
Al contrario, poiché il danazolo ha la capacità di aumentare significativamente i livelli di emoglobina e di ferritina sierica, può trovare il suo posto nella gestione della menorragia nelle donne anemiche.19 Tuttavia, non sono ancora stati stabiliti il meccanismo con cui si ottiene tale risultato e l’importanza di tale effetto.11 L’uso di danazolo può anche causare irritabilità, dolore muscolo-scheletrico, vampate di calore, atrofia mammaria e, se usato per lunghi periodi di tempo, disturbi del fegato.,19 È considerata una terapia di seconda linea per la gestione di un’eccessiva perdita di sangue.
Analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH): gli analoghi del GnRH sono agonisti competitivi nei recettori del GnRH nell’ipofisi. Le cellule che rilasciano GnRH sono infine desensibilizzate, con conseguente stato ipogonadotropico, che causa ipoestrogenismo, atrofia endometriale e amenorrea.20
Non ci sono molte prove a sostegno dell’uso di analoghi del GnRH nella gestione della menorragia.21 Per aggiungere a questo, gli analoghi del GnRH sono associati a una serie di effetti avversi che ne limitano l’uso.,21 Sono noti per causare demineralizzazione ossea fino al 5% nelle donne che li assumono per oltre 6 mesi.20 Questo effetto avverso può essere invertito dopo la sospensione del trattamento.11 Altri effetti collaterali, anche associati alla perdita di estrogeni, includono vampate di calore, sudorazione notturna, secchezza vaginale, dispareunia e perdita di libido.20
Mentre non hanno un effetto contraccettivo affidabile, uno studio ha dimostrato che l’aggiunta dell’analogo GnRH goserelin a un contraccettivo a basse dosi fornisce un controllo efficace del sanguinamento mestruale pesante.,22 Uno studio precedente ha dimostrato che goserelin è un trattamento pratico e sicuro nella gestione della menorragia e dell’anemia grave nelle donne con utero leiomyomata.Nel complesso, gli analoghi del GnRH sono considerati terapia di seconda linea nel trattamento della menorragia.20
Opzioni chirurgiche
Come ultima risorsa, le donne che soffrono di menorragia possono optare per procedure chirurgiche. Le procedure di prima generazione vengono eseguite con un isteroscopio e richiedono anestesia generale, mentre le procedure di seconda generazione sono tecniche cieche eseguite senza isteroscopio (TABELLA 2)., Entrambe le tecniche offrono tassi simili di sollievo dai sintomi e soddisfazione del paziente.24
L’isterectomia è forse il trattamento più definitivo per la menorragia, ma può essere piuttosto costosa.1 Si tratta di una procedura chirurgica importante che comporta la rimozione dell’utero e si traduce in completa perdita di fertilità.9
L’ablazione endometriale è meno invasiva e più economica, raggiungendo tassi di soddisfazione del paziente di circa il 90% e amenorrea in circa il 50% dei pazienti.,3 Mentre l’utero viene mantenuto con tecniche di ablazione, il paziente perde la fertilità.9 Questa tecnica rimuove l’intero spessore dell’endometrio ed è preferita dalla maggior parte delle donne in quanto è una procedura meno invasiva. Sia goserelin che danazolo sono utili nella preparazione dell’endometrio prima di una procedura di ablazione endometriale rollerball.25
Un’embolizzazione dell’arteria uterina (UAE) è una procedura per cui entrambe le arterie uterine sono occluse completamente con emboli particolati.,9 UAE riduce la perdita mestruale di circa l ‘ 85%, sebbene sia associata a un numero maggiore di complicanze e riammissioni ospedaliere rispetto ai pazienti sottoposti a isterectomia.9
CONCLUSIONE
Con l’ampia gamma di efficaci opzioni di trattamento ormonali e non ormonali disponibili sul mercato, gli operatori sanitari, compresi i farmacisti, sono in grado di gestire con successo la menorragia. Le donne dovrebbero essere attivamente coinvolte nel processo decisionale quando si seleziona una modalità di terapia adeguata.